A fragment-based approach towards the ...
Type de document :
Compte-rendu et recension critique d'ouvrage
PMID :
Titre :
A fragment-based approach towards the discovery of N-substituted tropinones as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis transcriptional regulator EthR2
Auteur(s) :
Prevet, Hugues [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Moune, Martin [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Tanina, Abdalkarim [Auteur]
Université libre de Bruxelles [ULB]
Kemmer, Christian [Auteur]
Bioversys AG [Basel]
Herledan, Adrien [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Frita, Rosangela [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Wohlkönig, Alexandre [Auteur]
Vlaams Instituut voor Biotechnologie [Ghent, Belgique] [VIB]
Bourotte, Marilyne [Auteur]
Bioversys AG [Basel]
Villemagne, Baptiste [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Leroux, Florence [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Gitzinger, Marc [Auteur]
Bioversys AG [Basel]
Baulard, Alain [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Déprez, Benoit [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Wintjens, René [Auteur]
Université libre de Bruxelles [ULB]
Willand, nicolas [Auteur correspondant]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Flipo, Marion [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Moune, Martin [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Tanina, Abdalkarim [Auteur]
Université libre de Bruxelles [ULB]
Kemmer, Christian [Auteur]
Bioversys AG [Basel]
Herledan, Adrien [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Frita, Rosangela [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Wohlkönig, Alexandre [Auteur]
Vlaams Instituut voor Biotechnologie [Ghent, Belgique] [VIB]
Bourotte, Marilyne [Auteur]
Bioversys AG [Basel]
Villemagne, Baptiste [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Leroux, Florence [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Gitzinger, Marc [Auteur]
Bioversys AG [Basel]
Baulard, Alain [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Déprez, Benoit [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Wintjens, René [Auteur]
Université libre de Bruxelles [ULB]
Willand, nicolas [Auteur correspondant]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Flipo, Marion [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Titre de la revue :
European Journal of Medicinal Chemistry
Pagination :
426-438
Éditeur :
Elsevier
Date de publication :
2019-02-10
ISSN :
0223-5234
Mot(s)-clé(s) en anglais :
ethionamide
EthR2
fragment-based drug design
tropinone
tuberculosis
EthR2
fragment-based drug design
tropinone
tuberculosis
Discipline(s) HAL :
Chimie/Chimie thérapeutique
Sciences du Vivant [q-bio]/Biochimie, Biologie Moléculaire/Biologie structurale [q-bio.BM]
Sciences du Vivant [q-bio]/Biochimie, Biologie Moléculaire/Biologie structurale [q-bio.BM]
Résumé en anglais : [en]
Tuberculosis (TB) caused by the pathogen Mycobacterium tuberculosis, represents one of the most challenging threat to public health worldwide, and with the increasing resistance to approved TB drugs, it is needed to develop ...
Lire la suite >Tuberculosis (TB) caused by the pathogen Mycobacterium tuberculosis, represents one of the most challenging threat to public health worldwide, and with the increasing resistance to approved TB drugs, it is needed to develop new strategies to address this issue. Ethionamide is one of the most widely used drugs for the treatment of multidrug-resistant TB. It is a prodrug that requires activation by mycobacterial monooxygenases to inhibit the enoyl-ACP reductase InhA, which is involved in mycolic acid biosynthesis. Very recently, we identified that inhibition of a transcriptional repressor, termed EthR2, derepresses a new bioactivation pathway that results in the boosting of ethionamide activation. Herein, we describe the identification of potent EthR2 inhibitors using fragment-based screening and structure-based optimization. A target-based screening of a fragment library using thermal shift assay followed by X-ray crystallography identified 5 hits. Rapid optimization of the tropinone chemical series led to compounds with improved in vitro potency.Lire moins >
Lire la suite >Tuberculosis (TB) caused by the pathogen Mycobacterium tuberculosis, represents one of the most challenging threat to public health worldwide, and with the increasing resistance to approved TB drugs, it is needed to develop new strategies to address this issue. Ethionamide is one of the most widely used drugs for the treatment of multidrug-resistant TB. It is a prodrug that requires activation by mycobacterial monooxygenases to inhibit the enoyl-ACP reductase InhA, which is involved in mycolic acid biosynthesis. Very recently, we identified that inhibition of a transcriptional repressor, termed EthR2, derepresses a new bioactivation pathway that results in the boosting of ethionamide activation. Herein, we describe the identification of potent EthR2 inhibitors using fragment-based screening and structure-based optimization. A target-based screening of a fragment library using thermal shift assay followed by X-ray crystallography identified 5 hits. Rapid optimization of the tropinone chemical series led to compounds with improved in vitro potency.Lire moins >
Langue :
Anglais
Vulgarisation :
Non
Source :
Fichiers
- https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-03102744/document
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- https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/284895/5/Prevet-et-al-AuthorManuscript.pdf
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