Influence épigénétique à l’échelle de la ...
Type de document :
Habilitation à diriger des recherches
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Titre :
Influence épigénétique à l’échelle de la cellule unique du stress in utero sur l’homéostasie du compartiment de cellules souches dans le contexte des maladies chroniques de l’adulte
Titre en anglais :
Sex and cell-specific epigenetic response to early stress on the homeostasis of the stem compartment and its influence on metabolic and age-related diseases
Auteur(s) :
Delahaye, Fabien [Auteur]
Génomique Intégrative et Modélisation des Maladies Métaboliques (EGID) - UMR 8199
Génomique Intégrative et Modélisation des Maladies Métaboliques (EGID) - UMR 8199
Directeur(s) de thèse :
Froguel, Philippe
Date de soutenance :
2021-01-28
Président du jury :
Van Seuningen, Isabelle
Organisme de délivrance :
Université de Lille
École doctorale :
École doctorale Biologie Santé de Lille
Mot(s)-clé(s) :
Maladies chroniques -- Prédispositions
Stress prénatal
Épigénétique
Cellkules souches -- Plasticité
Mémoire cellulaire
Homéostasie
Différenciation cellulaire
Chromatine
Expression génique
Stress prénatal
Épigénétique
Cellkules souches -- Plasticité
Mémoire cellulaire
Homéostasie
Différenciation cellulaire
Chromatine
Expression génique
Mot(s)-clé(s) en anglais :
Long-term diseases -- Predispositions
Prenatal stress
Epigenetics
Stem cells -- Plasticity
Cell memory
Homeostasis
Cell differentiation
Chromatin
Gene expression
Prenatal stress
Epigenetics
Stem cells -- Plasticity
Cell memory
Homeostasis
Cell differentiation
Chromatin
Gene expression
Résumé :
Un environnement délétère pendant la période périnatale a des conséquences à long-terme sur la sensibilité aux maladies chroniques de l’adulte (obésite, diabètes de type 2, maladies cardiovasculaires). Cependant, malgré ...
Lire la suite >Un environnement délétère pendant la période périnatale a des conséquences à long-terme sur la sensibilité aux maladies chroniques de l’adulte (obésite, diabètes de type 2, maladies cardiovasculaires). Cependant, malgré l’accumulation de données épidémiologiques et expérimentales, les mécanismes impliqués dans la mémoire cellulaire d’une telle exposition restent à identifier. Lors d’une étude précédente nous avons démontré une programmation épigénétique des cellules souches hématopoïétiques associée à une altération de la croissance fœtale, suggérant que les modifications épigénétiques constituaient un des mécanismes impliqués dans cette mémoire cellulaire. J’ai donc émis l’hypothèse que l’exposition précoce à un environnement délétère se traduisait par une modification au niveau des éléments cis-régulateurs impliqués dans l’homéostasie (différentiation, prolifération) du compartiment des cellules souches. Je propose donc d’intégrer, à l’échelle de la cellule unique, les informations d’expression génique et d’accessibilité de la chromatine des cellules souches, à la caractérisation in vitro des conséquences fonctionnelles associées aux changements épigénétique, afin de construire un modèle récapitulant l’influence de l’environnement prénatal sur les éléments cis-régulateurs et leur influence sur la plasticité des cellules souches. L’objectif est d’établir une approche systémique permettant 1) d’identifier les régulateurs épigénétiques de la différentiation cellulaire à l’échelle de la cellule unique ; 2) de mesurer l’influence de l’environnement cellulaire sur les processus de différentiation, et ; 3) de démontrer une programmation à long-terme des cellules souches validant la relevance clinique du modèle. Ce projet adresse une question essentielle au regard de la programmation fœtale : quels sont les mécanismes qui permettent de réconcilier exposition précoce avec l’augmentation des maladies chroniques à l’âge adulte. Ce projet répond également à une question plus fondamentale avec la génération de données permettant de mieux décrire l’influence des facteurs épigénétiques sur la régulation de l’expression génique et des processus de différentiation, un challenge dans les domaines de la génomique fonctionnelle et de la biologie des cellules souches.Lire moins >
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Résumé en anglais : [en]
Early life adverse exposures can have major effects in determining long-term disease susceptibility, in particular predisposing to type 2 diabetes mellitus (T2DM), obesity and cardiovascular diseases. However, despite ...
Lire la suite >Early life adverse exposures can have major effects in determining long-term disease susceptibility, in particular predisposing to type 2 diabetes mellitus (T2DM), obesity and cardiovascular diseases. However, despite intense efforts to better understand this phenomenon of early memory, no molecular mechanisms associating early exposure to long-term disease susceptibility have yet been uncovered. We previously demonstrated epigenetic programming of hematopoietic stem-cell associated with extremes of fetal growth suggesting that epigenetic programming has a role to play. Then, I hypothesize that early exposure to excess nutrient is responsible for a remodeling of cis-regulatory elements involved in the stem compartment homeostasis (lineage decision, proliferation). I propose to integrate at single-cell level transcriptomic and chromatin accessibility data with in vitro functional characterization of the stem compartment to model the epigenetic response to early nutrient stress on population specific cis-regulatory elements that influences cellular plasticity and stem-cell abilities. My goal is to build a longitudinal system model 1) to identify cell-specific epigenetic regulators sensitive to early exposure and their influence on stem cells subpopulation repertoire; 2) to measure how exposure sensitive epigenetic regulators will drive lineage differentiation; and 3) to demonstrate the long-term and clinical relevance of the model. This project addresses a key question relative to fetal programming: how to mechanistically links early life exposure with long-term disease susceptibility. It also has an added fundamental aspect by providing with evidence on the direct influence of epigenetic factors on gene expression regulation and cell fate, a challenge in the stem cell and functional genomics field.Lire moins >
Lire la suite >Early life adverse exposures can have major effects in determining long-term disease susceptibility, in particular predisposing to type 2 diabetes mellitus (T2DM), obesity and cardiovascular diseases. However, despite intense efforts to better understand this phenomenon of early memory, no molecular mechanisms associating early exposure to long-term disease susceptibility have yet been uncovered. We previously demonstrated epigenetic programming of hematopoietic stem-cell associated with extremes of fetal growth suggesting that epigenetic programming has a role to play. Then, I hypothesize that early exposure to excess nutrient is responsible for a remodeling of cis-regulatory elements involved in the stem compartment homeostasis (lineage decision, proliferation). I propose to integrate at single-cell level transcriptomic and chromatin accessibility data with in vitro functional characterization of the stem compartment to model the epigenetic response to early nutrient stress on population specific cis-regulatory elements that influences cellular plasticity and stem-cell abilities. My goal is to build a longitudinal system model 1) to identify cell-specific epigenetic regulators sensitive to early exposure and their influence on stem cells subpopulation repertoire; 2) to measure how exposure sensitive epigenetic regulators will drive lineage differentiation; and 3) to demonstrate the long-term and clinical relevance of the model. This project addresses a key question relative to fetal programming: how to mechanistically links early life exposure with long-term disease susceptibility. It also has an added fundamental aspect by providing with evidence on the direct influence of epigenetic factors on gene expression regulation and cell fate, a challenge in the stem cell and functional genomics field.Lire moins >
Langue :
Anglais
Collections :
Date de dépôt :
2021-09-28T16:21:42Z
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