Title :

Bedaquiline and clofazimine resistance in Mycobacterium tuberculosis: an in-vitro and in-silico data analysis

Author(s) :

Sonnenkalb, Lindsay [Auteur]
Carter, Joshua James [Auteur]
Spitaleri, Andrea [Auteur]
Iqbal, Zamin [Auteur]
Hunt, Martin [Auteur]
Malone, Kerri Marie [Auteur]
Utpatel, Christian [Auteur]
Cirillo, Daniela Maria [Auteur]
Rodrigues, Camilla [Auteur]
Nilgiriwala, Kayzad Soli [Auteur]
Fowler, Philip William [Auteur]
Merker, Matthias [Auteur]
Niemann, Stefan [Auteur]
Barilar, Ivan [Auteur]
Battaglia, Simone [Auteur]
Borroni, Emanuele [Auteur]
Brandao, Angela Pires [Auteur]
Brankin, Alice [Auteur]
Cabibbe, Andrea Maurizio [Auteur]
Carter, Joshua [Auteur]
Claxton, Pauline [Auteur]
Clifton, David [Auteur]
Cohen, Ted [Auteur]
Coronel, Jorge [Auteur]
Crook, Derrick [Auteur]
Dreyer, Viola [Auteur]
Earle, Sarah [Auteur]
Escuyer, Vincent [Auteur]
Ferrazoli, Lucilaine [Auteur]
Fowler, Philip [Auteur]
Fu Gao, George [Auteur]
Gardy, Jennifer [Auteur]
Gharbia, Saheer [Auteur]
Ghisi, Kelen Teixeira [Auteur]
Ghodousi, Arash [Auteur]
Gibertoni Cruz, Ana Luíza [Auteur]
Grandjean, Louis [Auteur]
Grazian, Clara [Auteur]
Groenheit, Ramona [Auteur]
Guthrie, Jennifer [Auteur]
He, Wencong [Auteur]
Hoffmann, Harald [Auteur]
Hoosdally, Sarah [Auteur]
Ismail, Nazir Ahmed [Auteur]
Jarrett, Lisa [Auteur]
Joseph, Lavania [Auteur]
Jou, Ruwen [Auteur]
Kambli, Priti [Auteur]
Khot, Rukhsar [Auteur]
Knaggs, Jeff [Auteur]
Koch, Anastasia [Auteur]
Kohlerschmidt, Donna [Auteur]
Kouchaki, Samaneh [Auteur]
Lachapelle, Alexander [Auteur]
Lalvani, Ajit [Auteur]
Grandjean Lapierre, Simon [Auteur]
Laurenson, Ian [Auteur]
Letcher, Brice [Auteur]
Lin, Wan-Hsuan [Auteur]
Liu, Chunfa [Auteur]
Liu, Dongxin [Auteur]
Malone, Kerri [Auteur]
Mandal, Ayan [Auteur]
Mansjö, Mikael [Auteur]
Matias, Daniela [Auteur]
Meintjes, Graeme [Auteur]
de Freitas Mendes, Flávia [Auteur]
Mihalic, Marina [Auteur]
Millard, James [Auteur]
Miotto, Paolo [Auteur]
Mistry, Nerges [Auteur]
Moore, David [Auteur]
Musser, Kimberlee [Auteur]
Ngcamu, Dumisani [Auteur]
Hoang, Ngoc Nhung [Auteur]
Nimmo, Camus [Auteur]
Okozi, Nana [Auteur]
Oliveira, Rosangela Siqueira [Auteur]
Omar, Shaheed Vally [Auteur]
Paton, Nicholas [Auteur]
Peto, Timothy Ea [Auteur]
Watanabe Pinhata, Juliana Maira [Auteur]
Plesnik, Sara [Auteur]
Puyen, Zully [Auteur]
Rabodoarivelo, Marie Sylvianne [Auteur]
Rakotosamimanana, Niaina [Auteur]
Rancoita, Paola Mv [Auteur]
Rathod, Priti [Auteur]
Rodger, Gillian [Auteur]
Rodwell, Timothy [Auteur]
Roohi, Eaysha [Auteur]
Santos-Lazaro, David [Auteur]
Shah, Sanchi [Auteur]
Kohl, Thomas Andreas [Auteur]
Smith, Grace [Auteur]
Solano, Walter [Auteur]
Supply, Philip [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Surve, Utkarsha [Auteur]
Tahseen, Sabira [Auteur]
Thuong, Nguyen Thuy Thuong [Auteur]
Thwaites, Guy [Auteur]
Todt, Katharina [Auteur]
Trovato, Alberto [Auteur]
van Rie, Annelies [Auteur]
Vijay, Srinivasan [Auteur]
Walker, Timothy [Auteur]
Walker, Sarah [Auteur]
Warren, Robin [Auteur]
Werngren, Jim [Auteur]
Wijkander, Maria [Auteur]
Wilkinson, Robert [Auteur]
Wilson, Daniel [Auteur]
Wintringer, Penelope [Auteur]
Yu, Xin Xiao [Auteur]
Yang, Yang [Auteur]
Zhao, Yanlin [Auteur]
Yao, Shen-Yuan [Auteur]
Zhu, Baoli [Auteur]

Journal title :

The Lancet Microbe

Pages :

e358-e368

Publisher :

Elsevier

Publication date :

2023

ISSN :

2666-5247

HAL domain(s) :

Sciences du Vivant [q-bio]/Médecine humaine et pathologie/Maladies infectieuses
Sciences du Vivant [q-bio]/Médecine humaine et pathologie/Pneumologie et système respiratoire
Sciences du Vivant [q-bio]/Microbiologie et Parasitologie/Bactériologie
Sciences du Vivant [q-bio]/Sciences pharmaceutiques/Pharmacologie

English abstract : [en]

Background: Bedaquiline is a core drug for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis; however, the understanding of resistance mechanisms is poor, which is hampering rapid molecular diagnostics. Some bedaquiline-resistant ...
Show more >Background: Bedaquiline is a core drug for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis; however, the understanding of resistance mechanisms is poor, which is hampering rapid molecular diagnostics. Some bedaquiline-resistant mutants are also cross-resistant to clofazimine. To decipher bedaquiline and clofazimine resistance determinants, we combined experimental evolution, protein modelling, genome sequencing, and phenotypic data.Methods: For this in-vitro and in-silico data analysis, we used a novel in-vitro evolutionary model using subinhibitory drug concentrations to select bedaquiline-resistant and clofazimine-resistant mutants. We determined bedaquiline and clofazimine minimum inhibitory concentrations and did Illumina and PacBio sequencing to characterise selected mutants and establish a mutation catalogue. This catalogue also includes phenotypic and genotypic data of a global collection of more than 14 000 clinical Mycobacterium tuberculosis complex isolates, and publicly available data. We investigated variants implicated in bedaquiline resistance by protein modelling and dynamic simulations.Findings: We discerned 265 genomic variants implicated in bedaquiline resistance, with 250 (94%) variants affecting the transcriptional repressor (Rv0678) of the MmpS5–MmpL5 efflux system. We identified 40 new variants in vitro, and a new bedaquiline resistance mechanism caused by a large-scale genomic rearrangement. Additionally, we identified in vitro 15 (7%) of 208 mutations found in clinical bedaquiline-resistant isolates. From our in-vitro work, we detected 14 (16%) of 88 mutations so far identified as being associated with clofazimine resistance and also seen in clinically resistant strains, and catalogued 35 new mutations. Structural modelling of Rv0678 showed four major mechanisms of bedaquiline resistance: impaired DNA binding, reduction in protein stability, disruption of protein dimerisation, and alteration in affinity for its fatty acid ligand.Interpretation: Our findings advance the understanding of drug resistance mechanisms in M tuberculosis complex strains. We have established an extended mutation catalogue, comprising variants implicated in resistance and susceptibility to bedaquiline and clofazimine. Our data emphasise that genotypic testing can delineate clinical isolates with borderline phenotypes, which is essential for the design of effective treatments.Show less >

Language :

Anglais

Peer reviewed article :

Oui

Audience :

Internationale

Popular science :

Non

Collections :

• Centre d'Infection et d'Immunité de Lille (CIIL) - U1019 - UMR 9017

Source :

Harvested from HAL