Rôle de la mucine MUC1 en pathologie rénale non tumorale

Abstract

MUC1 est une glycoprotéine exprimée au niveau des tubes distaux et collecteurs du rein adulte. En pathologie rénale, elle est principalement connue pour être exprimée dans certains carcinomes rénaux et en raison de l’existence de mutations du gène responsables d’une forme rare d’insuffisance rénale chronique. Des travaux précédents de notre équipe ont mis en évidence une induction et un rôle néphroprotecteur de MUC1 dans un modèlemurin d’ischémie-reperfusion (IR). Afin de compléter les données sur le rôle de MUC1 dansce modèle, nous avons spécifiquement étudié l’expression de MUC1 au niveau des tubesproximaux qui sont à l’origine des propriétés uniques de régénération du rein. Nous avonsmontré que MUC1 est induit dans les cellules épithéliales tubulaires et que son expressions’associe à une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) partielle qui est à l’origine de laplus grande plasticité de ces cellules. Par ailleurs, nous avons observé que l’expressionpersistante de MUC1 dans le parenchyme rénal est associée à une réparation incomplètedes lésions parenchymateuses et à l’évolution vers la fibrose interstitielle et la dysfonctionrénale chronique.Dans un deuxième temps de notre travail, nous avons souhaité étudier le rôleimmunomodulateur de MUC1. Dans le modèle d’IR, l’entretien des lésions ischémiques estsecondaire à la mise en place d’une inflammation stérile caractérisée par l’activation del’immunité innée qui succède à la libération de signaux de danger lors de la mort des cellulestubulaires. Dans le tractus respiratoire et digestif, il a été montré que MUC1 joue un rôle antiinflammatoirenotamment via l’inhibition des Toll Like Receptors (TLRs), une famille derécepteurs spécialisés dans la reconnaissance de ces signaux de danger. Dans le rein, leTLR4 est le principal TLR impliqué à la fois dans la réponse à l’IR et au sepsis. En utilisantun modèle d’insuffisance rénale aiguë septique par injection de lipopolysaccharide (LPS), unligand spécifique du TLR4, nous avons pu montrer que MUC1 a une action néphroprotectricevia une diminution des signaux inflammatoires. Cette action de MUC1 est secondaire à sonexpression au niveau des macrophages pro-inflammatoires qui jouent un rôle central dans lesepsis. Plus précisément, l’effet anti-inflammatoire de MUC1 découle de l’inhibition durecrutement de la protéine adaptatrice MYD88 dès les premières étapes de la voie du TLR4.Au total, nos résultats montrent que MUC1 joue un rôle préalablement méconnu au cours del’agression rénale aiguë qu’elle soit d’origine ischémique ou septique.