Signature calcique de la synapse immunologique en présence de l'axe PD-1/PD-L1 dans les leucémies aiguës myéloïdes

Abstract

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une maladie du sang causée par une accumulation de cellules immatures appelées cellules leucémiques (CL). Les thérapies conventionnelles comme les chimiothérapies ne permettent pas l'élimination de toutes les CL et leur persistance est appelée maladie minimale résiduelle (MRD). Cette MRD cause la rechute après traitement dans plus de 50% des cas dans un délai de 2 mois à 5 ans malgré le fait que le système immunitaire (SI) adaptatif, et les lymphocytes T (LT) en particulier, participe à l'élimination ou à la dormance/MRD (quiescence, contrôle de la croissance) des CL selon leurs propriétés intrinsèques (expression de certains récepteurs, statut prolifératif). Cela peut être dû à la persistance de cellules souches quiescentes et/ou CL pouvant présenter des mécanismes immunosuppresseurs tels que la signalisation PD-1/PD-L1 aboutissant à une dysfonction du SI via l'inhibition de l'activité des LT.La signalisation calcique et le facteur de transcription NFAT associé gouvernent de nombreuses fonctions cellulaires et moléculaires et peuvent déterminer le devenir de la cellule tumorale : prolifération, apoptose, quiescence et immunoéchappement. Ces signaux calciques sont toutefois peu élucidés et ce qui peut réguler la résistance innée des cellules tumorales contre les LT n'est toujours pas connu à ce jour. Identifier les phénotypes responsables de cette résistance est essentiel dans la compréhension des mécanismes d'immunoéchappement comme la quiescence et l'expression de PD-L1.Pour cela, la signalisation calcique de lignées cellulaires de LAM et de patients atteints de LAM au diagnostic a été étudiée et a montré une spécificité de signature en fonction (i) du statut de différenciation, (ii) de la quiescence, (iii) de l'activité ABCB1 et de la sous-population cellules souches leucémiques (CSL).Il est également primordial de mieux comprendre le dialogue bilatéral entre les cellules du SI adaptatif et les CL afin de prévenir les rechutes chez les patients. La signature calcique de LT et CL de patients LAM a été étudiée en fonction de leur phénotype lors de la formation de la synapse immunologique afin de mettre en évidence une potentielle spécificité dépendante des propriétés intrinsèques des CSL et/ou des propriétés des LT.Cette signalisation calcique a également été étudiée dans des conditions de modulation à l'aide (i) d'un inhibiteur des voies calciques et (ii) d'un traitement chimiothérapeutique afin d'apporter une meilleure compréhension de ces mécanismes régulateurs et de résistance des cellules persistantes.L'étude de la signalisation calcique des CL et l'utilisation de la technologie microfluidique afin d'étudier la réponse calcique de différentes synapses immunologiques en fonction des phénotypes des CL et LT à l'échelle de la cellule unique nous permet de mettre en évidence (i) l'implication des canaux SOCs dans la réponse calcique des CL et LT de patients LAM, (ii) une signature calcique liée à une synapse immunologique spécifique formée en fonction des sous-populations de CL et LT et (iii) une modulation de cette signature calcique des sous-populations et de leurs synapses immunologiques formées suite à un traitement avec un inhibiteur des canaux SOCs ou un traitement chimiothérapeutique.Ce projet multidisciplinaire pourrait donc, à terme, apporter de nouvelles connaissances sur les mécanismes qui contrôlent l'échappement des CL et la MRD dans les LAM (quiescence des CSL, dormance immunologique via l'axe PD-1/PD-L1). Ces nouvelles connaissances pourraient offrir de nouvelles perspectives d'immunothérapies ou d'optimisation de protocoles de chimiothérapies et d'immunothérapies actuellement utilisés en clinique en proposant (i) de nouveaux traitements combinant le ciblage des canaux calciques aux thérapies conventionnelles et/ou (ii) une immunothérapie de précision.