Glucose et vieillissement : intérêt du modèle Caenorhabditis elegans

Abstract

Depuis les premières études démontrant les effets du glucose sur la longévité et la santé, des mécanismes sous-jacents restent à déterminer. La restriction du glucose prolonge la durée de vie, alors qu’un excès de glucose raccourcit la durée de vie de nombreux organismes. Comprendre les effets du glucose sur le vieillissement revêt un grand intérêt pour la communauté scientifique et médicale, car cela pourrait permettre de traiter de nombreuses maladies liées à l’âge, telles que le cancer, le diabète de type 2 ou les maladies neurodégénératives. Les études chez les invertébrés et en particulier chez Caenorhabditis elegans (C. elegans) ont permis de découvrir de nombreux gènes et voies impliqués dans le vieillissement, dont beaucoup sont conservés chez les mammifères. C. elegans peut être utilisé pour mimer in vivo la plupart des maladies humaines, telles que les maladies d'Alzheimer au niveau métabolique et génomique. Notre hypothèse est que le métabolisme du glucose accélère le vieillissement. La complexité du processus de vieillissement nous a amené à l’étudier sous deux angles différents: la restriction d’ingestion du glucose et l’excès d’ingestion du glucose. Des études antérieures ont montré que la restriction alimentaire (qui réduit la disponibilité du glucose) permettait le recrutement du CREB-Binding Protein (CBP) pour contrôler l’expression d’autres gènes impliqués dans la détermination de la longévité et une modification de la source principale d’énergie du glucose vers des substrats alternatifs. Lorsqu'il est inhibé par l'ARNi dans un modèle de C. elegans pour la maladie d'Alzheimer, le CBP réduit la longévité. Pour déterminer si cet effet était dû spécifiquement au CBP, nous avons inhibé d'autres histone acétyle transférases (HAT) avec une méthode d'ARNi dans ce modèle de C. elegans pour la maladie d'Alzheimer et évalué la longévité ainsi que la protéotoxicité Ab1-42 responsable d’une paralysie accélérée dans ce modèle due à l’agrégation de Ab1-42. Pour la deuxième partie de notre travail, nous avons voulu caractériser le modèle C. elegans pour l’étude des milieux enrichis en glucose. Ce modèle a été utilisé par le passé pour étudier les effets des régimes enrichis en glucose, mais tous les aspects du métabolisme du glucose en ce qui concerne le vieillissement ne sont pas connus et bien caractérisés. Notre objectif était de décrire les effets d'un milieu enrichi en glucose sur l'expression d'enzymes impliquées dans le métabolisme du glucose et le stress oxydatif par la qRT-PCR. Nous nous sommes également concentrés sur la production endogène de produits de glycation avancés (AGE), des études récentes de notre laboratoire les incriminant dans les mécanismes sous-jacents au vieillissement. Enfin, nous4avons développé un dispositif de criblage semi-automatisé à haut débit pour nous permettre de cribler des composés capables de retarder le vieillissement et les pathologies liées à l’âge. Nous avons utilisé notre nouveau dispositif pour analyser la bibliothèque de 2560 composés de Microsource SPECTRUM.Nos résultats montrent que l'inhibition de CBP accélère de façon unique le vieillissement et augmente la protéotoxicité de Ab1-42 dans un modèle de C. elegans de la maladie d'Alzheimer. Nous avons pu mieux caractériser le modèle C. elegans en tant qu’organisme avantageux pour l’étude des effets de milieux enrichis en glucose sur le vieillissement, et nous avons en particulier confirmé que la réponse au stress oxydatif et la production endogène des AGE augmente avec le temps et la concentration en glucose. Enfin, les résultats de notre criblage ont identifié l'acide phénylbutyrique, un inhibiteur de l’histone déacétylase dont l'action est corrélée à celle de CBP, comme le composé le plus efficace pour protéger contre la protéotoxicité Ab1- 42. Ceci plaide pour le rôle des modifications épigénétiques et de détection des nutriments dans la médiation des effets du métabolisme du glucose sur le vieillissement.