Dépendances génomiques et marqueurs d’évolution clonale dans le myélome multiple

Abstract

Le myélome multiple (MM) représente la deuxième hémopathie maligne en terme d’incidence avec 5500 nouveaux cas par an en France. Il s’agit actuellement d’une pathologie incurable, notamment en raison de l’acquisition de résistances aux traitements par évolution clonale. Cependant de nouvelles thérapies ciblées ainsi que des immunothérapies permettent actuellement d’améliorer le pronostic des patients. Dans ce manuscrit d’Habilitation à Diriger des Recherches sont exposés trois axes de recherche actuellement développés au sein de l’équipe 4 de l’unité INSERM UMR-S 1172. Tout d’abord, la recherche de dépendances génomiques dans le myélome. Le travail principal en cours au laboratoire concerne les MM surexprimant MYC. Les anomalies de MYC sont notamment responsables de la progression du MM de stades indolents (MGUS, SMM) aux stades symptomatiques. Cependant ce facteur de transcription est difficile à cibler directement. Nous utilisons de larges bases de données de perte de fonction (shRNA et CRISPR) afin d’identifier des vulnérabilités spécifiques aux MM surexprimant MYC. Un travail de validation et d’étude fonctionnelle de ces dépendances génomiques est ensuite réalisé. La deuxième thématique est celle de l’étude dynamique de l’évolution clonale par séquençage de l’ADN circulant. Nous avons préalablement démontré la faisabilité et la représentabilité du séquençage de l’ADN circulant dans le MM, à l’échelle exomique complet. Nous appliquons ici des technologies permettant un séquençage ciblé profond afin de déterminer l’évolution des sous-clones tumoraux au cours du traitement et d’évaluer la présence d’une maladie résiduelle (MRD), dans le cadre d’études ancillaires à des protocoles de traitement. Enfin, le troisième axe de recherche concerne l’étude des mécanismes de réponse et de résistances aux immunothérapies dans le MM. Ce travail inclus le développement d’un essai clinique de phase 2 évaluant l’intérêt d’une stratégie adaptée à la MRD et l’utilisation d’un anticorps bispécifique chez des patients en première rechute d’un MM. Cet essai sera accompagné d’une étude ancillaire afin de déterminer la composition du microenvironnement tumoral permettant une réponse au traitement et les mécanismes d’échappement immunologique lors de la résistance au traitement.