Le diabète gestationnel induit des modifications de la composition du lait maternel qui pourraient avoir des répercussions sur l’homéostasie énergétique de la descendance.

Abstract

Introduction et but de l’étude : Le Diabète Gestationnel (DG) (1 grossesse sur 7) représente un véritable enjeu de santé publique pour les mères et les enfants avec un risque plus élevé de développer un diabète de type 2 (DT2) plus tard dans leur vie. Des études épidémiologiques montrent les bénéfices de la durée de l’allaitement sur le statut glycémique de l’enfant mais son impact à plus long terme reste encore débattu. Une meilleure connaissance de l’adaptation de la composition du lait à l’hyperglycémie maternelle renforcerait l’allaitement exclusif comme levier d’action durable pour réduire les risques de DT2 chez l’enfant. Notre hypothèse est que l’hyperglycémie maternelle associée au DG pourrait modifier la composition du lait en régulateurs clés de la sensibilité à l'insuline avec des répercussions possibles sur le métabolisme de la descendance. Cette hypothèse est actuellement étudiée dans une cohorte humaine de mères présentant un DG, et les mécanismes mis en jeu sont explorés in vitro avant d’être testés chez la descendance d’un modèle pré-clinique de rates DG.Matériel et méthodes : Une étude pilote nous a permis de caractériser la composition du lait des mères DG (cohorte DEPART) versus (vs) des mères euglycémiques (cohorte REGULACT). Le phénotypage métabolomique/lipidomique a été réalisé par chromatographie liquide/spectrométrie de masse en tandem. La capacité à induire la sécrétion d’insuline ou d’incrétine de composés du lait maternel DG a été testée in vitro, respectivement sur des lignées cellulaires β pancréatiques de souris (INS-1) et entéro-endocrines humaines (NCI-h716). Un modèle expérimental de mères DG a été testé en soumettant des rates à un régime riche en lipides et en saccharose, une semaine avant l’accouplement et durant les 3 semaines de gestation, puis sous un régime standard durant la lactation. Un groupe de mères contrôles (CTL) a reçu un régime standard durant toute la période étudiée. Au cours de la gestation, des dosages plasmatiques de glycémie, d’insulinémie, des triglycérides, du cholestérol et des acides gras non estérifiés ont été réalisés par ELISA ou tests colorimétriques. Des tests de tolérance orale au glucose ont été réalisés en milieu (G12) et fin (G18) de gestation. L’aire sous la courbe (ASC) et un indice de sensibilité périphérique à l’insuline, l’indice de Gutt (ISIGutt) ont ensuite été calculés. Les profils d’acides gras totaux du colostrum, du lait au 8ème jour de lactation (L8) et à L14 et L18 ont été réalisés par chromatographie en phase gazeuse après extraction de type Bligh-Dyer. Résultats et Analyses statistiques : Une analyse en composantes principales (ACP) et une analyse discriminante par la méthode des moindres carrés (PLS-DA) montraient une signature lipidomique/métabolomique spécifique du lait maternel DG. Ces signatures DG étaient associées à des concentrations (Mann-Whitney) significativement plus élevées, par rapport à celles des laits CTL, en acides aminés à chaine branchée, en citrulline, glutamine et acide gras polyinsaturés, connus pour stimuler la sécrétion d’insuline et d’incrétine, mais également en certains sphingolipides. Le criblage in vitro de ces composés montre une sécrétion plus élevée de glucagon-like peptide-1 par les NCI-h716 exposées à la valine, la glutamine ou l'arginine (10mM) et une viabilité de 95-98% des INS-1 exposées aux sphingomyélines à des concentrations proches (20-50µM) de celles du lait DG. In vivo, les rates du groupe DG présentaient des ASC d’insulinémie et de glycémie significativement augmentées et un indice ISIGutt significativement réduit, vs CTL (G12 et G18). Ces données valident notre modèle nutritionnel d’hyperglycémie modérée durant la gestation. Le phénotypage du lait aux différents stades est en cours d’analyse et sera comparé avec celui du lait humain DG. Conclusion : Ces résultats préliminaires suggèrent une adaptation favorable de la composition du lait maternel DG et des effets insulino-sécréteurs et incrétines de certains composés in vitro qui seront par la suite testés dans notre modèle de rates DG à présent validé. Ces données devraient permettre de mieux appréhender le rôle clé de la période d’allaitement dans la prévention des risques de développer un DT2 pour la descendance.