Title :

Pyridylpiperazine efflux pump inhibitor boosts in vivo antibiotic efficacy against K. pneumoniae

Author(s) :

Vieira Da Cruz, Anais [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Jiménez-Castellanos, Juan-Carlos [Auteur]
Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille] [CHRU Lille]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Börnsen, Clara [Auteur]
Goethe University Frankfurt = Goethe-Universität Frankfurt am Main
Van Maele, Laurye [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Compagne, Nina [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Pradel, Elizabeth [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Müller, Reinke [Auteur]
Goethe University Frankfurt = Goethe-Universität Frankfurt am Main
Meurillon, Virginie [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Soulard, Daphnée [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Piveteau, Catherine [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Plateformes Lilloises en Biologie et Santé - UAR 2014 - US 41 [PLBS]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Biela, Alexandre [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Dumont, Julie [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Leroux, Florence [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Deprez, Benoit [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Willand, nicolas [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Plateformes Lilloises en Biologie et Santé - UAR 2014 - US 41 [PLBS]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Pos, Klaas [Auteur correspondant]
Goethe University Frankfurt = Goethe-Universität Frankfurt am Main
Frangakis, Achilleas [Auteur correspondant]
Goethe University Frankfurt = Goethe-Universität Frankfurt am Main
Hartkoorn, Ruben [Auteur correspondant]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Plateformes Lilloises en Biologie et Santé - UAR 2014 - US 41 [PLBS]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Flipo, Marion [Auteur correspondant]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]

Journal title :

EMBO Molecular Medicine

Pages :

93-111

Publisher :

Wiley Open Access

Publication date :

2023-12-20

ISSN :

1757-4676

HAL domain(s) :

Sciences du Vivant [q-bio]

English abstract : [en]

Abstract Antimicrobial resistance is a global problem, rendering conventional treatments less effective and requiring innovative strategies to combat this growing threat. The tripartite AcrAB-TolC efflux pump is the dominant ...
Show more >Abstract Antimicrobial resistance is a global problem, rendering conventional treatments less effective and requiring innovative strategies to combat this growing threat. The tripartite AcrAB-TolC efflux pump is the dominant constitutive system by which Enterobacterales like Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae extrude antibiotics. Here, we describe the medicinal chemistry development and drug-like properties of BDM91288, a pyridylpiperazine-based AcrB efflux pump inhibitor. In vitro evaluation of BDM91288 confirmed it to potentiate the activity of a panel of antibiotics against K. pneumoniae as well as revert clinically relevant antibiotic resistance mediated by acrAB-tolC overexpression. Using cryo-EM, BDM91288 binding to the transmembrane region of K. pneumoniae AcrB was confirmed, further validating the mechanism of action of this inhibitor. Finally, proof of concept studies demonstrated that oral administration of BDM91288 significantly potentiated the in vivo efficacy of levofloxacin treatment in a murine model of K. pneumoniae lung infection.Show less >

Language :

Anglais

Peer reviewed article :

Oui

Audience :

Internationale

Popular science :

Non

ANR Project :

Développement d'inhibiteurs de pompes d'efflux pour contourner la résistance aux antibiotiques

Collections :

• Centre d'Infection et d'Immunité de Lille (CIIL) - U1019 - UMR 9017

Source :

Harvested from HAL