Mécanobiologie de la maladie d'Alzheimer ...
Document type :
Habilitation à diriger des recherches
Title :
Mécanobiologie de la maladie d'Alzheimer : approches de dépistage à haut contenu pour caractériser les mécanismes de mécanotransduction synaptique et les rôles des facteurs de risque génétique d'Alzheimer
English title :
Mechanobiology of Alzheimer’s disease: High-content screening approaches to characterize synaptic mechanotransduction mechanisms and the roles of Alzheimer’s genetic risk factors therein
Author(s) :
Kilinc, Devrim [Auteur]
Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167 [RID-AGE]
Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167 [RID-AGE]
Thesis director(s) :
Philippe Amouyel
Defence date :
2020-09-11
Jury president :
Marie-Claude POTIER (Rapportrice)
Peter Heutink (Rapporteur)
Amar Abderrahmani (Rapporteur interne)
Nicolas Sergeant (Examinateur)
Jean-Charles Lambert (Garant)
Philippe Amouyel (Président)
Peter Heutink (Rapporteur)
Amar Abderrahmani (Rapporteur interne)
Nicolas Sergeant (Examinateur)
Jean-Charles Lambert (Garant)
Philippe Amouyel (Président)
Jury member(s) :
Marie-Claude POTIER (Rapportrice)
Peter Heutink (Rapporteur)
Amar Abderrahmani (Rapporteur interne)
Nicolas Sergeant (Examinateur)
Jean-Charles Lambert (Garant)
Philippe Amouyel (Président)
Peter Heutink (Rapporteur)
Amar Abderrahmani (Rapporteur interne)
Nicolas Sergeant (Examinateur)
Jean-Charles Lambert (Garant)
Philippe Amouyel (Président)
Accredited body :
Universite de Lille
Keyword(s) :
Mécanotransduction
Adhésion cellulaire
Biocapteurs
APP
Pince magnétique
Microfluidique
Adhésion cellulaire
Biocapteurs
APP
Pince magnétique
Microfluidique
English keyword(s) :
Mechanotransduction
Cell adhesion
Biosensors
APP
Magnetic tweezers
Microfluidics
Cell adhesion
Biosensors
APP
Magnetic tweezers
Microfluidics
HAL domain(s) :
Sciences cognitives/Neurosciences
French abstract :
Un nombre croissant de preuves suggère que la signalisation mécanique participe à la formation et la plasticité des synapses. Considérant qu'un certain nombre de facteurs derisque génétiques de la maladie d'Alzheimer (MA) ...
Show more >Un nombre croissant de preuves suggère que la signalisation mécanique participe à la formation et la plasticité des synapses. Considérant qu'un certain nombre de facteurs derisque génétiques de la maladie d'Alzheimer (MA) forme tardive sont impliqués dans l'adhésion cellulaire et que la perte de synapse est l'un des premiers événements de laphysiopathologie de la MA, il est supposé que l'identification des voies de signalisation de mécanotransduction en aval des molécules d'adhésion cellulaire (MAC) synaptiques aidera comprendre comment les facteurs de risque génétiques contribuent à la MA et définir de nouvelles approches thérapeutiques. L'objectif global de ce projet est de découvrir les mécanismes mécanobiologiques de la formation et de la perte des synapses dans les conditions physiologiques et de la MA en développant des approches de dépistage à hautcontenu. D’abord, les voies de signalisation intracellulaires en aval de la stimulation mécanique de certaines MAC synaptique seront déterminées en développant un dépistage àhaut débit basé sur la spectroscopie de force à micro-pinces magnétiques dans des lignées cellulaires modèles qui expriment de manière stable des biocapteurs fluorescents pertinents. Ensuite, un criblage à débit moyen basé sur des dispositifs de co-culture microfluidiques qui imitent la perte de synapse dans la MA sera développé pour déterminer si les médiateurs de la mécanotransduction MAC affectent la synaptotoxicité induite par la bêta-amyloïde (Aβ) ou tau et si ces effets dépendent des facteurs de risque génétiques de la MA. Enfin, la formation de structures pré- et post-synaptiques sur les neurones induits humaine sera démontrée en stimulant mécaniquement les MAC synaptiques et/ou en interférant pharmacologiquement avec les voies de mécanotransduction identifiées et pour évaluer comment ces processus sont modulés pendant la toxicité induite par Aβ et tau. Au-delà de la nouveauté méthodologique, ce projet améliorera considérablement la réflexion actuelle sur les mécanismes de mécanotransduction synaptique et leurs rôles potentiels dans la MA. Sur le plan de l’application, ce projet est une étape majeure vers la mise à disposition de cultures de neurones compartimentées pour le criblage de composants et éventuellement pour des applications de découverte de médicaments.Show less >
Show more >Un nombre croissant de preuves suggère que la signalisation mécanique participe à la formation et la plasticité des synapses. Considérant qu'un certain nombre de facteurs derisque génétiques de la maladie d'Alzheimer (MA) forme tardive sont impliqués dans l'adhésion cellulaire et que la perte de synapse est l'un des premiers événements de laphysiopathologie de la MA, il est supposé que l'identification des voies de signalisation de mécanotransduction en aval des molécules d'adhésion cellulaire (MAC) synaptiques aidera comprendre comment les facteurs de risque génétiques contribuent à la MA et définir de nouvelles approches thérapeutiques. L'objectif global de ce projet est de découvrir les mécanismes mécanobiologiques de la formation et de la perte des synapses dans les conditions physiologiques et de la MA en développant des approches de dépistage à hautcontenu. D’abord, les voies de signalisation intracellulaires en aval de la stimulation mécanique de certaines MAC synaptique seront déterminées en développant un dépistage àhaut débit basé sur la spectroscopie de force à micro-pinces magnétiques dans des lignées cellulaires modèles qui expriment de manière stable des biocapteurs fluorescents pertinents. Ensuite, un criblage à débit moyen basé sur des dispositifs de co-culture microfluidiques qui imitent la perte de synapse dans la MA sera développé pour déterminer si les médiateurs de la mécanotransduction MAC affectent la synaptotoxicité induite par la bêta-amyloïde (Aβ) ou tau et si ces effets dépendent des facteurs de risque génétiques de la MA. Enfin, la formation de structures pré- et post-synaptiques sur les neurones induits humaine sera démontrée en stimulant mécaniquement les MAC synaptiques et/ou en interférant pharmacologiquement avec les voies de mécanotransduction identifiées et pour évaluer comment ces processus sont modulés pendant la toxicité induite par Aβ et tau. Au-delà de la nouveauté méthodologique, ce projet améliorera considérablement la réflexion actuelle sur les mécanismes de mécanotransduction synaptique et leurs rôles potentiels dans la MA. Sur le plan de l’application, ce projet est une étape majeure vers la mise à disposition de cultures de neurones compartimentées pour le criblage de composants et éventuellement pour des applications de découverte de médicaments.Show less >
English abstract : [en]
A growing body of evidence suggests that mechanical signaling takes part in synapse formation and plasticity. Considering that a number of genetic risk factors of the late-onsetAlzheimer’s disease (AD) are involved in cell ...
Show more >A growing body of evidence suggests that mechanical signaling takes part in synapse formation and plasticity. Considering that a number of genetic risk factors of the late-onsetAlzheimer’s disease (AD) are involved in cell adhesion and that synapse loss is one of the earliest events in AD pathophysiology, it is hypothesized that identifying mechanotransduction signaling downstream of synaptic adhesion molecules (CAMs) will help understand how genetic risk factors contribute to AD and define novel therapeuticapproaches. The overall aim of this project is to discover the mechanobiological mechanisms of synapse formation and loss in physiological and AD conditions through developing high-content screening approaches. First, intracellular signaling pathways downstream of mechanical stimulation of select synaptic CAMs will be determined through developing ahigh-throughput compound screen based on magnetic tweezers force spectroscopy in model cell lines that stably express relevant fluorescent biosensors. Then, a medium-throughput screening based on microfluidic co-culture devices that mimic synapse loss in AD will be developed to determine if the mediators of CAM mechanotransduction affect amyloid beta (Aβ)- or tau-induced synaptotoxicity and whether these effects depend on AD genetic risk factors. Finally, the formation of pre- and postsynaptic structures on human induced neurons will be demonstrated by mechanically stimulating synaptic CAMs and/or pharmacologically interfering with the identified mechanotransduction pathways and to assess how these processes are modulated during Aβ and tau-induced toxicity. Beyond the methodological novelty, this project will considerably enhance the current thinking of synaptic mechanotransduction mechanisms and their potential roles in AD. On the translational aspect, this project is a major step towards making compartmentalized neuron cultures available for compound screening and eventually for drug discovery applications.Show less >
Show more >A growing body of evidence suggests that mechanical signaling takes part in synapse formation and plasticity. Considering that a number of genetic risk factors of the late-onsetAlzheimer’s disease (AD) are involved in cell adhesion and that synapse loss is one of the earliest events in AD pathophysiology, it is hypothesized that identifying mechanotransduction signaling downstream of synaptic adhesion molecules (CAMs) will help understand how genetic risk factors contribute to AD and define novel therapeuticapproaches. The overall aim of this project is to discover the mechanobiological mechanisms of synapse formation and loss in physiological and AD conditions through developing high-content screening approaches. First, intracellular signaling pathways downstream of mechanical stimulation of select synaptic CAMs will be determined through developing ahigh-throughput compound screen based on magnetic tweezers force spectroscopy in model cell lines that stably express relevant fluorescent biosensors. Then, a medium-throughput screening based on microfluidic co-culture devices that mimic synapse loss in AD will be developed to determine if the mediators of CAM mechanotransduction affect amyloid beta (Aβ)- or tau-induced synaptotoxicity and whether these effects depend on AD genetic risk factors. Finally, the formation of pre- and postsynaptic structures on human induced neurons will be demonstrated by mechanically stimulating synaptic CAMs and/or pharmacologically interfering with the identified mechanotransduction pathways and to assess how these processes are modulated during Aβ and tau-induced toxicity. Beyond the methodological novelty, this project will considerably enhance the current thinking of synaptic mechanotransduction mechanisms and their potential roles in AD. On the translational aspect, this project is a major step towards making compartmentalized neuron cultures available for compound screening and eventually for drug discovery applications.Show less >
Language :
Anglais
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Source :
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