L'ubiquitin-like modifier FAT10 est induite dans la MASLD et altère l'activité de régulation lipidique de PPARα

Abstract

Contexte et objectifs : Le récepteur PPARα (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α) est un régulateur clé du métabolisme des lipides hépatiques et donc une cible thérapeutique prometteuse contre les maladies du foie stéatotique associées à un dysfonctionnement métabolique (MASLD : Metabolic-dysfunction Associated Steatotic Liver Disease). Cependant, son expression et son activité diminuent au cours de la progression de la maladie et plusieurs de ses agonistes ont manqué d’efficacité dans les essais cliniques avec, de manière surprenante, une absence d’amélioration de la stéatose. Dans cette étude, nous avons identifié que la protéine FAT10 (human leukocyte antigen-F Adjacent Transcript 10), aussi appelée UBD (Ubiquitin D), était un inhibiteur de l'activité de PPARα et de son action sur le métabolisme des lipides au cours de la progression de la MASLD.Approche et résultats : In vivo, l'expression de FAT10 est induite dans les foies MASLD humains et murins et corrèle positivement avec la progression de la maladie, et est négativement corrélée avec l'expression de PPARα. L'induction de FAT10 se produit dans les hépatocytes où les deux protéines interagissent. L'inhibition de FAT10 in vitro dans les hépatocytes augmente l'expression des gènes cibles de PPARα, favorise l'oxydation des acides gras et diminue la teneur intracellulaire en gouttelettes lipidiques. De plus, la surexpression de FAT10 dans les hépatocytes in vivo inhibe l'activation de PPARα et son action sur le métabolisme des lipides en réponse au jeûne ou à son agoniste, dans des conditions de surcharge lipidique hépatique physiologique et pathologique.Conclusions : FAT10 est induite au cours du développement des MASLD et interagit avec PPARα, ce qui entraîne une diminution de l’activation du récepteur par le jeûne ou par son agoniste et une diminution de son action sur le métabolisme des lipides. L'inhibition de l'interaction FAT10-PPARα est ainsi une stratégie thérapeutique potentielle contre les MASLD.