Mécanismes de régulation de l'expression du récepteur au GLP-1 dans les cellules beta pancréatiques

Abstract

Le diabète de type 2 (DT2), qui touche plus de 400 millions de personnes dans le monde, se caractérise par une hyperglycémie chronique et se développe suite à une perte de fonction des cellules beta pancréatiques face à une insulino-résistance des tissus périphériques comme le foie, le tissu adipeux ou le muscle. Parmi les traitements médicamenteux actuels, des molécules ciblant la voie du récepteur au « glucagon-like peptide 1 » (GLP-1R) sont utilisés (Liraglutide, Dulaglutide, Semaglutide). L’équipe du Dr Jean-Sébastien ANNICOTTE (INSERM UMR 1167-RID-AGE) a étudié les mécanismes impliqués dans le contrôle de la sécrétion d’insuline en réponse à cette classe de molécules. Nous avons montré le rôle clé joué par la protéine E2F1, facteur de transcription impliqué dans la régulation du cycle cellulaire, dans la réponse à ces médicaments anti-diabétiques. En effet, en combinant des technologies de séquençage de nouvelle génération, des modèles murins et des études sur îlots humains, nous avons mis en évidence que la perte d’expression de E2F1 dans les cellules bêta pancréatiques produisant l’insuline entraine une diminution de l’effet de ces molécules, ayant pour conséquence d’augmenter l’intolérance au glucose. Notre étude a également permis de démontrer que E2F1 contrôle l’identité, la plasticité et la fonction des cellules beta pancréatiques par la mise en place de mécanismes épigénétiques nécessaires au fonctionnement de ces cellules. Ces résultats renforcent nos connaissances et ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement du DT2 en permettant de mieux comprendre pourquoi certaines personnes répondent plus ou moins à ces médicaments.