Nouvelles approches pour la conception de sondes chimiques pour explorer le potentiel thérapeutique de l’Insulin Degrading Enzyme

Abstract

Au cours des deux dernières décennies, l'industrie pharmaceutique a suivi la « règle des cinq » de Lipinski pour développer des composés dont le comportement est censé s’approcher de celui d'un médicament. Cette tendance a réduit l'exploration des espaces chimiques et biologiques et a entravé le développement de molécules au-delà de l'espace de la « règle des cinq ». De nos jours, la découverte de médicaments est confrontée à de nouveaux défis avec la volonté d'interagir avec des cibles biologiques nouvelles et/ou exigeantes et d'élargir l'espace chimique exploité. Ainsi, les laboratoires de recherche pharmaceutique s'intéressent de près au développement de nouveaux types de molécules. Les macrocycles et les molécules chimériques ciblant la protéolyse (PROTACs) entrent dans le cadre de ces « nouvelles modalités ».

Dans ce contexte, mes différents travaux de recherche m’ont permis de concevoir et synthétiser des petites molécules hétérocycliques mais aussi des molécules plus complexes (macrocycles, PROTACs) avec pour objectif de développer des inhibiteurs enzymatiques ou d’interaction ligand/récepteur couplé aux protéines G (RCPG) ainsi que des sondes moléculaires afin d’étudier le comportement de ces différentes cibles. Diverses approches ont été étudiées et mises en œuvre pour concevoir de tels inhibiteurs tout en optimisant leurs activités biologiques mais également leurs propriétés physicochimiques.

De plus, mon projet de recherche aura pour but de concevoir de nouveaux outils moléculaires. Ils permettront à la fois d’explorer l’espace chimique mais aussi l’espace conformationnel des protéines cibles ainsi que les fonctions de ces protéines dans un contexte de chimie médicinale. L’Insulin Degrading Enzyme (IDE), métalloprotéase sur laquelle je travaille depuis quelques années sera premièrement étudiée.