Développement de ligands du récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) pour combattre l'inflammaging

Abstract

L’activation du récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) induit une inflammation chronique à bas bruit responsable du processus de vieillissement, c’est l’inflammaging. Ces travaux de thèse s’inscrivent dans la problématique du mieux vieillir avec le développement d’antagonistes du RAGE. Nous avons identifié trois familles de molécules prometteuses : les métallocènes, les thiazolidin-2,4-diones et les benzo[b]thiophènes. Un travail de synthèse d’analogues de ces composés a été entrepris et a permis de développer une nouvelle voie vers des dérivés de benzo[b]thiophènes carboxamides à partir de (Z)-5-(2-chlorobenzylidène)thiazolidin-2,4-diones. Parmi plus d’une centaine de molécules synthétisées, une trentaine ont été identifiées par tests ELISA présentant une affinité supérieure à l’unique molécule de référence, l’Azéliragon. L’absence de cytotoxicité a été vérifiée sur deux souches cellulaires, les cellules C2C12 murines et GEnCs humaines. Les paramètres pharmacocinétiques des molécules les plus intéressantes sont actuellement à l’étude dans le but de discriminer un potentiel candidat-médicament.