Rôle de la réponse UPR lors de l’établissement de la sénescence induite prématurément par les UVB

Abstract

La sénescence cellulaire est une des caractéristiques majeures du vieillissement. Plus qu’un arrêt programmé du cycle cellulaire, elle peut être considérée comme une réponse générale aux stress, qui conduit à de profonds changements morphologiques et moléculaires au sein des cellules. In vivo, le vieillissement de la peau est largement influencé par des facteurs environnementaux, dont le principal facteur sont les rayonnements ultraviolets (UV). In vitro, la sénescence prématurée des principaux types cellulaires de la peau peut être induite en les exposant aux rayons UV. Cependant les voies moléculaires conduisant au phénotype sénescent provoqué par les UV restent en partie inconnues. Récemment, la réponse UPR (Unfolded Protein Response) a été identifiée comme jouant un rôle majeur dans les modifications cellulaires associées à la sénescence. Ainsi l’objectif de notre recherche est de déterminer si la voie UPR est activée suite à des expositions répétées aux UVB et d’étudier son potentiel rôle dans l’établissement du phénotype sénescent de fibroblastes dermiques humains. Nos premiers résultats montrent que les trois branches caractéristiques de l’UPR (PERK, ATF6α et IRE1α) sont activées après des stress répétés aux UVB. De plus, en bloquant leur activation avec des inhibiteurs chimiques spécifiques ou des ARN interférents, nous avons montré que la branche ATF6α est nécessaire à l’établissement de plusieurs biomarqueurs de sénescence induit par les UVB tels que l’activité SA-βgalactosidase, les changements morphologiques et les dommages persistants à l’ADN. De plus, nos résultats sur l’étude du transcriptome de ces cellules suggèrent que l’inhibition d’ATF6α provoque une modification de la composition de certains composants du SASP (Senescence Associated Secretory Phenotype). Pour compléter ces résultats, nous réaliserons une étude protéomique du sécrétome de fibroblastes primaires humains normaux inhibés ou non pour ATF6α et exposés aux UVB ou non, afin de sélectionner des candidats protéiques impliqués dans le SASP dont la sécrétion serait directement contrôlée par ATF6α. Enfin, la pertinence des résultats obtenus in vitro pourra être validée par l’utilisation d’un modèle 3D de peaux reconstruites. A terme, ces résultats nous permettront de déterminer si la voie UPR représente une cible intéressante et sûre, capable de réduire les altérations cutanées liées à l’âge.