Répression transcriptionnelle chez les Mammifères : duel entre protéines et ARN non codants

Abstract

Le contrôle épigénétique de l'expression des gènes est assuré par un remodelage permanent de la structure de la chromatine permettant l'expression ou la répression de la transcription des gènes. La plasticité et la topologie de la chromatine sont conditionnées par plusieurs facteurs, notamment la méthylation de l'ADN, les modifications post-traductionnelles des histones et également par des protéines non histones. La méthylation des lysines 9 et 27 de l’histone H3, constitue l’une des signatures moléculaires de la répression transcriptionnelle des gènes par un processus nommé Transcriptional Gene Silencing (TGS).L’implication de l’ARN interférence dans le TGS est particulièrement bien décrite chez la levure Schizosaccharomyces pombe. Le rôle de l’ARNi interférence dans la répression transcriptionnelle des gènes a été ensuite découvert chez différentes espèces. Chez les mammifères, de nombreux travaux suggèrent que l’ARN interférence jouerait un rôle fondamental dans le remodelage de la chromatine et dans la répression de la transcription.Cependant, les acteurs moléculaires et les mécanismes impliqués dans le TGS chez les mammifères ne sont pas encore connus.Nous avons émis l’hypothèse, que le petit ARN peut être associé, soit directement aux protéines de la chromatine comme HP1 par exemple, soit par l’intermédiaire d’autres protéines de liaison à l’ARN telle que les protéines Argonaute.Nous avons montré, d'une part, que la protéine de l’hétérochromatine HP1α, coopère dans la répression transcriptionnelle avec une protéine de liaison à l'ARN "hnRNP U" via un mécanisme dépendant de l'ARN impliquant un ARN non identifié.D’une part, nous avons établi une nouvelle fonction pour l'ARN interférence nucléaire dans les cellules somatiques de mammifères et démontré que les protéines Argonaute nucléaires étaient impliquées dans le choix d’exons lors de l'épissage alternatif du gène CD44. De plus, le recrutement des protéines Argonaute sur l'ARN pré-messager de CD44 nécessite la présence de DICER, ce qui suggère l'implication de petits ARN qui serviraient à guider ces protéines sur les exons variants de CD44.Ces résultats ont contribué à la découverte du rôle inattendu de l’ARN interférence nucléaire dans l’épissage alternatif.