Identification des marqueurs génomiques de haut risque de progression du mycosis fongoïde

Abstract

Les hémopathies lymphoïdes sont des cancers qui se développent à partir de cellules lymphocytaires du système immunitaire. Le lymphome non hodgkinien fait partie des hémopathies lymphoïdes les plus fréquentes. L’histoire naturelle de ces cancers est souvent constituée de stades précurseurs évoluant vers des stades plus agressifs. Les facteurs pronostiques sont essentiels en clinique afin de stratifier le risque évolutif des patients. Le profilage génomique de ces tumeurs à partir de séquençage exomique complet (WES) offre ainsi une approche intéressante pour identifier les patients présentant un haut risque (HR) de progression. En effet, la détection d'anomalies génomiques, dont les mutations de variants nucléotidiques simples (SNVs) et les variations somatiques du nombre de copies (SCNVs), permettent d’analyser l’hétérogénéité et l’évolution clonales de nombreux cancers. Mes travaux de thèse portent sur l’identification des marqueurs génomiques indiquant un HR de progression dans le mycosis fongoïde (MF). Mon travail porte sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la progression du MF, le lymphome T cutané primitif le plus fréquent. Celui-ci évolue souvent de stades peu avancés vers des formes agressives de la maladie. Les anomalies génomiques responsables de cette progression sont encore peu connues. L’objectif de ce travail était de caractériser le profil génétique du MF par le séquençage WES de 67 échantillons tumoraux provenant de 48 patients du Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Lille. L’analyse visait à identifier les SNVs et les SCNVs récurrents afin de définir les signatures mutationnelles du MF et à déterminer l’hétérogénéité et l’évolution clonale à partir de dix-huit échantillons séquentiels prélevés à différents stades de la maladie. Les données génomiques ont été analysées sur la plateforme bioinformatique Terra du Broad Institute (BI). Les résultats ont montré que les mutations somatiques les plus fréquentes au moment du diagnostic étaient JUNB, TET2 et MAPK1. Nous avons constaté que le gain7q, le gain10p15.1 (IL2RA et IL15RA), la del10p11.22 (ZEB1) ou les mutations de JUNB et TET2 sont associés à des stades avancés de la maladie, suggérant leur rôle dans la progression du MF.De plus, le gain7q, le gain10p15.1 (IL2RA et IL15RA), la del10p11.22 (ZEB1) et la del6q16.3 (TNFAIP3) sont associés à un mauvais pronostic, avec une survie globale plus courte. Le del6q16.3 (TNFAIP3) est également un facteur de risque de progression chez les patients présentant un stade précoce de la maladie. L’analyse de l'hétérogénéité et de l'évolution clonale de la cohorte nous a permis de définir plusieurs profils phylogéniques du MF, avec l’acquisition de JUNB, du gain10p15.1 (IL2RA et IL15RA) ou de la del12p13.1 (CDKN1B) lors de la progression. Ces résultats fournissent des caractéristiques génomiques et clonales afin d’aider à identifier des patients avec un risque de progression du MF.