Etude du rôle du récepteur nucléaire Farnesoid X Receptor (FXR) dans le contrôle du métabolisme dans le foie et le tissu adipeux

Abstract

Contexte scientifique- Les désordres métaboliques, particulièrement le diabète de type 2 et l’obésité, sont associés à un risque accru de maladies cardiovasculaires et de plus en plus souvent, à des maladies du foie gras. L’incidence des désordres métaboliques atteint des proportions épidémiques au niveau mondial. Comprendre leur développement et pouvoir enrayer leur progression devient un enjeu sanitaire à l’échelle mondiale. De nombreuses voies métaboliques, dans différents organes métaboliques, sont régulées par les membres de la superfamille des récepteurs nucléaires. Parmi ces derniers, le récepteur nucléaire Farnesoid X Receptor (FXR), récepteur aux acides biliaires, intervient dans la régulation des acides biliaires, des lipides et du glucose dans un certain nombre d’organes, dont le foie et le tissu adipeux blanc. Ainsi, au niveau du foie, FXR inhibe la synthèse des acides biliaires, ce qui empêche une accumulation, qui s’avèrerait toxique, de ces derniers dans cet organe. En outre, il régule négativement la glycolyse et la lipogenèse, tandis qu’il augmente la néoglucogenèse. Plusieurs études suggèrent une interférence fonctionnelle entre FXR et la voie canonique Wnt/β‑caténine, une voie intervenant dans la régulation de nombreux processus cellulaire, et notamment le développement et le maintien de la zonation métabolique hépatique. Le concept de zonation métabolique hépatique établit que les hépatocytes, suivant leur localisation par rapport aux veines porte et cave, ne régulent pas les mêmes voies métaboliques. Cependant, aucun lien n’a été établit entre le récepteur FXR et la zonation métabolique hépatique. Au niveau du tissu adipeux blanc, FXR est un facteur nécessaire à une complète différenciation de l’adipocyte et régule plusieurs fonctions de ce dernier. Cependant, les fonctions précises de FXR dans l’adipocyte ne sont pas connues, ainsi que les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu. Objectifs scientifiques- Dans ce contexte, je m’intéresse à deux questions scientifiques distinctes : 1/ Etudier le rôle du récepteur FXR, notamment en lien avec la voie Wnt/β-caténine, dans le maintien de la zonation métabolique hépatique ; 2/ Etudier l’impact de la déficience du récepteur FXR spécifiquement dans l’adipocyte blanc sur l’inflammation induite dans le tissu adipeux blanc dans un contexte d’obésité et sur le métabolisme global. Résultats et perspectives- Concernant l’étude dans le foie, nos résultats montrent dans un modèle d’hépatocytes humains immortalisés (lignée IHH), que FXR et la voie Wnt/β-caténine se régulent l’un l’autre. En outre, nous avons établi deux modèles pour étudier la zonation métabolique hépatique Les objectifs en cours et futurs ont pour but d’utiliser les modèles développés, et ceux en cours de développement, pour étudier la fonction du récepteur FXR dans la régulation de la zonation métabolique hépatique dans un contexte physiologique et pathologique (Question 1). Concernant l’étude dans le tissu adipeux blanc, nous avons généré des souris déficientes pour FXR spécifiquement dans l’adipocyte blanc. Sous régime riche en graisses, ces souris présentent une inflammation plus basse dans le tissu adipeux, ainsi qu’une meilleure tolérance au glucose, par rapport aux souris contrôles. Les objectifs en cours et futurs ont pour but de comprendre le phénotype de ces souris en identifiant les mécanismes mis en jeu au niveau du tissu adipeux blanc et des autres organes métaboliques (Question 2).