Étude du rôle des déterminants génétiques ...
Document type :
Habilitation à diriger des recherches
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Title :
Étude du rôle des déterminants génétiques de la maladie d'Alzheimer dans le métabolisme du précurseur du peptide amyloïde
English title :
Study of the role of genetic determinants of Alzheimer's disease in the metabolism of the amyloid peptide precursor
Author(s) :
Chapuis, Julien [Auteur]
Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167 [RID-AGE]

Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167 [RID-AGE]
Thesis director(s) :
Lambert, Jean-Charles
Defence date :
2019-04-18
Jury president :
Rivera, Santiago
Accredited body :
Université de Lille
Doctoral school :
École doctorale Biologie Santé de Lille
Keyword(s) :
Maladie d'Alzheimer -- Prédisposition génétique -- Physiopathologie
Protéine précurseur de l'amyloïde -- Métabolisme
Protéine FERMT2
Protéine BIN1
MicroARN
Neurobiologie moléculaire
Études d'association pangénomique
Protéine précurseur de l'amyloïde -- Métabolisme
Protéine FERMT2
Protéine BIN1
MicroARN
Neurobiologie moléculaire
Études d'association pangénomique
English keyword(s) :
Alzheimer's disease -- Genetic predisposition -- Pathophisiology
Amyloid precursor protein -- Metabolism
FERMT2 protein
BIN1 protein
miRNA
Molecular neurobiology
Genome-Wide Association Studies
Amyloid precursor protein -- Metabolism
FERMT2 protein
BIN1 protein
miRNA
Molecular neurobiology
Genome-Wide Association Studies
French abstract :
La maladie d'Alzheimer (MA) et ses syndromes apparentés sont les principales causes de démence. Une personne sur trois développera une démence, une maladie cérébrovasculaire ou les deux. En France, il y a plus de 900 000 ...
Show more >La maladie d'Alzheimer (MA) et ses syndromes apparentés sont les principales causes de démence. Une personne sur trois développera une démence, une maladie cérébrovasculaire ou les deux. En France, il y a plus de 900 000 cas de plus de 65 ans et 32 000 cas de moins de 65 ans. La plupart des formes de MA sont considérées comme sporadiques car elles ne présentent pas d'agrégation familiale évidente. Cependant, le concept de "MA sporadique" a été progressivement remplacé par le concept de transmission "non-mendélienne" (c'est-à-dire complexe). Bien que l'importance de la composante génétique de ces formes sporadiques ait longtemps été débattue, il ne fait plus aucun doute que les formes courantes de la MA impliquent une forte prédisposition génétique (représentant entre 60% et 80% du risque attribuable). Compte tenu de cette composante génétique importante et des liens de causalité potentiels entre les variations génétiques, l'identification des déterminants génétiques impliqués dans les formes tardives et sporadiques de MA est l'un des principaux défis dans la recherche. Dans ce contexte, l'étude de cette composante génétique (comme celle de la plupart des maladies multifactorielles) s'est tournée vers l'utilisation d'analyses de génotypage à très haut débit et d'études d'association pangénomique (GWAS). En utilisant les approches GWAS, 25 loci de susceptibilité à la MA ont pu être identifiés sans préjuger de la fonction potentielle des gènes associés. En conséquence, notre compréhension des voies physiopathologiques impliquées dans la MA pourrait être considérablement révisée à la lumière de la nouvelle image générale de cette composante génétique. Cependant, acquérir une compréhension détaillée du lien fonctionnel entre ces déterminants génétiques et la MA est extrêmement difficile car il nécessite non seulement l'identification du gène impliqué et ses variants fonctionnels, mais également de son rôle dans le processus physiopathologique. L’ensemble de nos données ont mis en évidence le rôle potentiel du facteur génétique FERMT2 dans le processus de la MA par la modulation de la production des peptides Aβ qui s'accumulent dans le cerveau des patients. En explorant l'implication de FERMT2 dans la MA, ce projet pluridisciplinaire améliorera notre compréhension du processus physiopathologique et devrait nous permettre de déterminer si FERMT2 et les voies cellulaires qu’il régule, peuvent constituer une cible thérapeutique prometteuse.Show less >
Show more >La maladie d'Alzheimer (MA) et ses syndromes apparentés sont les principales causes de démence. Une personne sur trois développera une démence, une maladie cérébrovasculaire ou les deux. En France, il y a plus de 900 000 cas de plus de 65 ans et 32 000 cas de moins de 65 ans. La plupart des formes de MA sont considérées comme sporadiques car elles ne présentent pas d'agrégation familiale évidente. Cependant, le concept de "MA sporadique" a été progressivement remplacé par le concept de transmission "non-mendélienne" (c'est-à-dire complexe). Bien que l'importance de la composante génétique de ces formes sporadiques ait longtemps été débattue, il ne fait plus aucun doute que les formes courantes de la MA impliquent une forte prédisposition génétique (représentant entre 60% et 80% du risque attribuable). Compte tenu de cette composante génétique importante et des liens de causalité potentiels entre les variations génétiques, l'identification des déterminants génétiques impliqués dans les formes tardives et sporadiques de MA est l'un des principaux défis dans la recherche. Dans ce contexte, l'étude de cette composante génétique (comme celle de la plupart des maladies multifactorielles) s'est tournée vers l'utilisation d'analyses de génotypage à très haut débit et d'études d'association pangénomique (GWAS). En utilisant les approches GWAS, 25 loci de susceptibilité à la MA ont pu être identifiés sans préjuger de la fonction potentielle des gènes associés. En conséquence, notre compréhension des voies physiopathologiques impliquées dans la MA pourrait être considérablement révisée à la lumière de la nouvelle image générale de cette composante génétique. Cependant, acquérir une compréhension détaillée du lien fonctionnel entre ces déterminants génétiques et la MA est extrêmement difficile car il nécessite non seulement l'identification du gène impliqué et ses variants fonctionnels, mais également de son rôle dans le processus physiopathologique. L’ensemble de nos données ont mis en évidence le rôle potentiel du facteur génétique FERMT2 dans le processus de la MA par la modulation de la production des peptides Aβ qui s'accumulent dans le cerveau des patients. En explorant l'implication de FERMT2 dans la MA, ce projet pluridisciplinaire améliorera notre compréhension du processus physiopathologique et devrait nous permettre de déterminer si FERMT2 et les voies cellulaires qu’il régule, peuvent constituer une cible thérapeutique prometteuse.Show less >
English abstract : [en]
Alzheimer’s disease (AD) and its related syndromes are the principal causes of dementia. One person in three will develop dementia, a cerebrovascular disease or both. In France, there are more than 900,000 cases in ...
Show more >Alzheimer’s disease (AD) and its related syndromes are the principal causes of dementia. One person in three will develop dementia, a cerebrovascular disease or both. In France, there are more than 900,000 cases in the over-65s and 32,000 cases under the age of 65. Most forms of AD are considered to be sporadic because they do not show any obvious familial aggregation. However, the concept of "sporadic AD" has been gradually replaced by the concept of "non-Mendelian" (i.e. complex) transmission. Although the importance of the genetic component of these sporadic forms has long been debated, there is no longer any doubt that common forms of AD involve a strong genetic predisposition (accounting for between 60% and 80% of the attributable risk). In view of this significant genetic component and the potential causal links between the genetic variations, the functions of the mutated genes, and the development of disease, the identification of genetic determinants involved in late-onset, sporadic forms of AD is one of the main challenges in AD research. Within this context, the study of AD genetics (like that of most multifactorial diseases) has turned to the use of very high-throughput genotyping analyses and genome-wide association studies (GWASs). Using GWAS approaches, we and others have identified 25 susceptibility loci for AD. GWASs in common disorders such as AD identify a large number of novel risk-increasing loci without predetermined ideas about their functions. As a consequence, our understanding of the pathophysiological pathways involved in AD might be significantly revised in the light of the new general picture of AD genetics. However, to gain a detailed understanding of the functional link between these genetic determinants and AD is extremely challenging since it not only requires the identification of the risk gene and its functional risk variant(s), but also its role in the pathophysiological process. All together our data highlighted the potential role of the genetic factor FERMT2 in AD process through the modulation of Aβ peptides generation which are accumulated in AD brain. By probing FERMT2's involvement in AD, this multidisciplinary project will improve our understanding of the AD process and should enable us to determine whether FERMT2 and its cellular pathways are potential drug targets.Show less >
Show more >Alzheimer’s disease (AD) and its related syndromes are the principal causes of dementia. One person in three will develop dementia, a cerebrovascular disease or both. In France, there are more than 900,000 cases in the over-65s and 32,000 cases under the age of 65. Most forms of AD are considered to be sporadic because they do not show any obvious familial aggregation. However, the concept of "sporadic AD" has been gradually replaced by the concept of "non-Mendelian" (i.e. complex) transmission. Although the importance of the genetic component of these sporadic forms has long been debated, there is no longer any doubt that common forms of AD involve a strong genetic predisposition (accounting for between 60% and 80% of the attributable risk). In view of this significant genetic component and the potential causal links between the genetic variations, the functions of the mutated genes, and the development of disease, the identification of genetic determinants involved in late-onset, sporadic forms of AD is one of the main challenges in AD research. Within this context, the study of AD genetics (like that of most multifactorial diseases) has turned to the use of very high-throughput genotyping analyses and genome-wide association studies (GWASs). Using GWAS approaches, we and others have identified 25 susceptibility loci for AD. GWASs in common disorders such as AD identify a large number of novel risk-increasing loci without predetermined ideas about their functions. As a consequence, our understanding of the pathophysiological pathways involved in AD might be significantly revised in the light of the new general picture of AD genetics. However, to gain a detailed understanding of the functional link between these genetic determinants and AD is extremely challenging since it not only requires the identification of the risk gene and its functional risk variant(s), but also its role in the pathophysiological process. All together our data highlighted the potential role of the genetic factor FERMT2 in AD process through the modulation of Aβ peptides generation which are accumulated in AD brain. By probing FERMT2's involvement in AD, this multidisciplinary project will improve our understanding of the AD process and should enable us to determine whether FERMT2 and its cellular pathways are potential drug targets.Show less >
Language :
Français
Collections :
Submission date :
2020-03-26T13:59:16Z
2020-03-26T14:12:54Z
2020-04-28T12:50:07Z
2020-03-26T14:12:54Z
2020-04-28T12:50:07Z
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