Modélisation aléatoire de l'activité des Lymphocytes T Cytotoxyques

Abstract

Ce travail de thèse étudie des propriétés probabilistes et statistiques de la dynamique entre des cellulesimmunitaires, plus spécialement des Lymphocytes T Cytotoxiques (CTL), et un nodule tumoral.Il se situe en étroite collaboration avec l’équipe de Salvatore Valitutti de l’INSERM à l’hôpital Purpan.Motivé par le constat qu’il est difficile pour les biologistes de reproduire in vitro un nodule tumoral, etqu’il est encore plus difficile d’appréhender l’interaction de ce dernier avec des CTL, nous proposonsun modèle agent centré pour modéliser cette interaction.Notre travail a mis en évidence l’existence de 2 paramètres importants dans la réponse immunitaireapportée par les CTL, notamment aux travers d’expériences numériques. Le premier est le déplacementdes CTL. Plus précisement, diriger les CTL vers le nodule plutôt qu’un déplacement non orienté, rendla réponse immunitaire plus efficace. En outre, le nombre de cellules tumorales éliminées par un seulCTL est le second paramètre, plus ce dernier est grand plus la réponse est efficace.Nous proposons un système couplé d’EDO afin d’en déduire, d’une analyse microscopique de processusstochastiques, le comportement d’un nodule tumoral soumis ou non à une immunothérapie quiconsiste à attirer les CTL vers le nodule. Nous proposons alternativement un mouvement Brownienpour le déplacement non dirigé des CTL ou un processus d’Ornstein-Uhlenbeck pour des CTL dirigés.En utilisant des outils de temps d’atteinte et de mesures quasi-stationnaires, nous mettons en évidenceune transition de phase dans le nombre de CTL menant à l’éradication d’un nodule et que cettetransition se produit avec moins de CTL sous immunothérapie.Dans l’étude de l’activité cytolytique d’un CTL, nous proposons un modèle de mélange de lois dePoisson pour décrire le nombre de cellules cibles éliminées par un seul CTL. L’algorithme EM est misen place pour estimer les paramètres d’un tel mélange. Nous proposons alors un critère pénalisé nonasymptotique pour estimer le nombre de lois composant le mélange. Cela a mis en évidence l’existencede deux sous-populations de CTL, celle qui élimine beaucoup de cellules cibles et ceux qui en éliminepeu.