Titre :

Catalytic site inhibition of insulin-degrading enzyme by a small molecule induces glucose intolerance in mice

Auteur(s) :

Deprez-Poulain, Rebecca [Auteur]
Institut Pasteur de Lille
Biostructures et Decouverte de Medicament
Hennuyer, Nathalie [Auteur]
Institut Pasteur de Lille
Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 [RNMCD]
Bosc, Damien [Auteur]
Institut Pasteur de Lille
Liang, Wenguang [Auteur]
The University of Chicago Medicine [Chicago]
Enée, Emmanuelle [Auteur]
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale [INSERM]
Marechal, Xavier [Auteur]
Institut Pasteur de Lille
Charton, Julie [Auteur]
Institut Pasteur de Lille
Totobenazara, Jane [Auteur]
Institut Pasteur de Lille
Berte, Gonzague [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Jahklal, Jouda [Auteur]
Institut Pasteur de Lille
Verdelet, Tristan [Auteur]
Institut Pasteur de Lille
Dumont, Julie [Auteur]
Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 [RNMCD]
Dassonneville, Sandrine [Auteur]
Institut Pasteur de Lille
Woitrain, Eloise [Auteur]
Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 [RNMCD]
Gauriot, Marion [Auteur]
Institut Pasteur de Lille
Paquet, Charlotte [Auteur]
Mécanismes de la Tumorigénèse et Thérapies Ciblées - UMR 8161 [M3T]
Duplan, Isabelle [Auteur]
Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 [RNMCD]
Hermant, Paul [Auteur]
Cantrelle, François- Xavier [Auteur]
Sevin, Emmanuel [Auteur]
Laboratoire de la Barrière Hémato-Encéphalique [LBHE]
Culot, Maxime [Auteur]
Laboratoire de la Barrière Hémato-Encéphalique [LBHE]
Landry, Valérie [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Herledan, Adrien [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Piveteau, Catherine [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Lippens, Guy [Auteur]
Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle - UMR 8576 [UGSF]
Leroux, Florence [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Tang, Wei-Jen [Auteur]
van Endert, Peter [Auteur]
Université Paris Descartes - Paris 5 [UPD5]
Staels, Bart [Auteur]
Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 [RNMCD]
Déprez, Benoit [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]

Titre de la revue :

Nature Communications

Éditeur :

Nature Publishing Group

Date de publication :

2015-09-23

ISSN :

2041-1723

Discipline(s) HAL :

Sciences du Vivant [q-bio]

Résumé en anglais : [en]

Insulin-degrading enzyme (IDE) is a protease that cleaves insulin and other bioactive peptides such as amyloid-β. Knockout and genetic studies have linked IDE to Alzheimer's disease and type-2 diabetes. As the major ...
Lire la suite >Insulin-degrading enzyme (IDE) is a protease that cleaves insulin and other bioactive peptides such as amyloid-β. Knockout and genetic studies have linked IDE to Alzheimer's disease and type-2 diabetes. As the major insulin-degrading protease, IDE is a candidate drug target in diabetes. Here we have used kinetic target-guided synthesis to design the first catalytic site inhibitor of IDE suitable for in vivo studies (BDM44768). Crystallographic and small angle X-ray scattering analyses show that it locks IDE in a closed conformation. Among a panel of metalloproteases, BDM44768 selectively inhibits IDE. Acute treatment of mice with BDM44768 increases insulin signalling and surprisingly impairs glucose tolerance in an IDE-dependent manner. These results confirm that IDE is involved in pathways that modulate short-term glucose homeostasis, but casts doubt on the general usefulness of the inhibition of IDE catalytic activity to treat diabetes.Lire moins >

Langue :

Anglais

Comité de lecture :

Oui

Audience :

Internationale

Vulgarisation :

Non

Projet ANR :

Design rationnel et synthèse d'outils pour l'exploration par chemo-biologie des protéases à crypte

Collections :

• Récepteurs nucléaires, Maladies Cardiovasculaires et Diabète (RNMCD) - U1011

Source :

Harvested from HAL