Title :

A fragment-based approach towards the discovery of N-substituted tropinones as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis transcriptional regulator EthR2

Author(s) :

Prevet, Hugues [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Moune, Martin [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Tanina, Abdalkarim [Auteur]
Kemmer, Christian [Auteur]
Bioversys AG [Basel]
Herledan, Adrien [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Frita, Rosangela [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Wohlkönig, Alexandre [Auteur]
Vlaams Instituut voor Biotechnologie [Ghent, Belgique] [VIB]
Bourotte, Marilyne [Auteur]
Bioversys AG [Basel]
Villemagne, Baptiste [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Leroux, Florence [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Gitzinger, Marc [Auteur]
Bioversys AG [Basel]
Baulard, Alain [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Déprez, Benoit [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Wintjens, René [Auteur]
willand, nicolas [Auteur correspondant]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Flipo, Marion [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]

Journal title :

EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Pages :

426-438

Publisher :

Elsevier

Publication date :

2019-02-10

ISSN :

0223-5234

English keyword(s) :

ethionamide
EthR2
fragment-based drug design
tropinone
tuberculosis

HAL domain(s) :

Chimie/Chimie thérapeutique
Sciences du Vivant [q-bio]/Biochimie, Biologie Moléculaire/Biologie structurale [q-bio.BM]

English abstract : [en]

Tuberculosis (TB) caused by the pathogen Mycobacterium tuberculosis, represents one of the most challenging threat to public health worldwide, and with the increasing resistance to approved TB drugs, it is needed to develop ...
Show more >Tuberculosis (TB) caused by the pathogen Mycobacterium tuberculosis, represents one of the most challenging threat to public health worldwide, and with the increasing resistance to approved TB drugs, it is needed to develop new strategies to address this issue. Ethionamide is one of the most widely used drugs for the treatment of multidrug-resistant TB. It is a prodrug that requires activation by mycobacterial monooxygenases to inhibit the enoyl-ACP reductase InhA, which is involved in mycolic acid biosynthesis. Very recently, we identified that inhibition of a transcriptional repressor, termed EthR2, derepresses a new bioactivation pathway that results in the boosting of ethionamide activation. Herein, we describe the identification of potent EthR2 inhibitors using fragment-based screening and structure-based optimization. A target-based screening of a fragment library using thermal shift assay followed by X-ray crystallography identified 5 hits. Rapid optimization of the tropinone chemical series led to compounds with improved in vitro potency.Show less >

Language :

Anglais

Peer reviewed article :

Oui

Audience :

Internationale

Popular science :

Non

ANR Project :

Reprogrammation de la bioactivation des thioamides comme alternative antituberculeuse

Collections :

• Centre d'Infection et d'Immunité de Lille (CIIL) - U1019 - UMR 9017

Source :

Harvested from HAL