Biodisponibilité et biomarqueurs du cortisol ...
Type de document :
Habilitation à diriger des recherches
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Titre :
Biodisponibilité et biomarqueurs du cortisol : de la pathologie surrénalienne aux maladies métaboliques
Titre en anglais :
Bioavailability and biomarkers of cortisol: from adrenal to metabolic diseases
Auteur(s) :
Directeur(s) de thèse :
Vantyghem, Marie-Christine
Date de soutenance :
2020-10-23
Président du jury :
Pattou, Francois
Organisme de délivrance :
Université de Lille
École doctorale :
École doctorale Biologie Santé de Lille
Laboratoires ou autres structures partenaires :
UMR 1190, Recherche translationnelle sur le diabète
Mot(s)-clé(s) :
Hydrocortisone -- Biodisponibilité -- Métabolisme--Régulation
Insuffisance surrénale
Obésité
Acides biliaires
Glande surrénale -- Tumeurs
Hyperplasie bilatérale des surrénales
Glucocorticoïdes
Insuffisance surrénale
Obésité
Acides biliaires
Glande surrénale -- Tumeurs
Hyperplasie bilatérale des surrénales
Glucocorticoïdes
Mot(s)-clé(s) en anglais :
Hydrocortisone -- Bioavailability -- Metabolism--Regulation
Adrenal insufficiency
Obesity
Bile acids
Adrenal glands -- Tumors
Bilateral macronodular adrenal hyperplasia
Glucocorticoids
Adrenal insufficiency
Obesity
Bile acids
Adrenal glands -- Tumors
Bilateral macronodular adrenal hyperplasia
Glucocorticoids
Résumé :
INTRODUCTION : Durant ma thèse de science, j’ai travaillé sur la génétique des tumeurs surrénaliennes bénignes productrices de cortisol (Pr Bertherat, UMR 1016, Paris). Mon travail post-doctorat s’est ensuite orienté vers ...
Lire la suite >INTRODUCTION : Durant ma thèse de science, j’ai travaillé sur la génétique des tumeurs surrénaliennes bénignes productrices de cortisol (Pr Bertherat, UMR 1016, Paris). Mon travail post-doctorat s’est ensuite orienté vers la recherche de biomarqueurs (BM) d’action du cortisol et l’étude de sa biodisponibilité (BD) chez le patient insuffisant surrénalien (Pr Johannsson, Sahlgrenska University, Suède). En effet, de nombreux facteurs peuvent moduler l’action tissulaire du cortisol si bien qu’avoir des BM d’action du cortisol serait une aide précieuse en recherche comme en clinique pour la prise en charge des pathologies surrénaliennes, des pathologies liées à la corticothérapie mais aussi des pathologies métaboliques. Ainsi, j’ai rejoint à Lille l’équipe du Pr Pattou (UMR 1190) où je développe une recherche organisée selon 3 axes en collaboration avec l’équipe du Pr Staels et Pr Tailleux (UMR 1011) au sein d’EGID et avec le Dr Ghulam, le Dr Odou et le Dr Coppin (Institut de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHU Lille). Axe 1 : biodisponibilité et biomarqueurs du cortisol Mes projets visent à étudier le métabolisme du cortisol et plus largement la BD et les BM du cortisol dans l’obésité et les syndromes lipodystrophiques et à étayer le rôle d’une exposition anormale au cortisol dans la survenue des complications métaboliques. L’étude CORTABO est une étude prospective de cohorte incluant 30 femmes obèses qui permettra d’étudier le métabolisme hépatique et adipocytaire du cortisol (activité et expression des enzymes) avant et après chirurgie bariatrique. L’étude LIPOCORT est une étude transversale incluant 30 patients atteints de lipodystrophie familiale partielle de type 2 dont l’objectif principal est d’étudier l’activité et l’expression adipocytaire de la 11βHSD1. Axe 2 : les acides biliaires, des modulateurs du métabolisme du cortisol ? Après chirurgie bariatrique une augmentation de l’activité hépatique de la 11βHSD1 et une diminution de l’activité SRD5A et AKR1D1, trois enzymes impliquées dans le métabolisme du cortisol, sont observées, ainsi qu’une augmentation et une modification du pool des AB. Les AB pouvant inhiber l’activité de AKR1D1 et induire l’activité de la 11βHDS1, l’hypothèse du rôle des AB dans les modifications du métabolisme du cortisol après bypass gastrique se pose. L’étude CORTABO permettra d’étudier l’association entre modification des AB et modification du métabolisme du cortisol. L’utilisation de modèles cellulaires (lignées hépatiques humaines) et animaux (souris et minipig) permettront d’étayer le rôle spécifique des principales espèces d’AB sur la modulation du cortisol et les voies moléculaires impliquées. Axe 3 : pathologies surrénaliennes et complications métaboliques des glucocorticoïdes En lien avec mon projet hospitaliser de créer une filière orientée vers la prise en charge des pathologies surrénaliennes et des complications métaboliques des glucocorticoïdes, je développe aussi des projets de recherche clinique translationnelle rentrant pour certains dans le cadre de l’encadrement de thèse de médecine. CONCLUSION : L’ensemble de de travail me permet dans la continuité de mon post-doctorat de construire à Lille une recherche orientée vers la BD et les BM du cortisol principalement dans les pathologies métaboliques avec pour premier objectif de mieux décrire les anomalies du métabolisme du cortisol dans ses pathologies, leur étiologie et leurs conséquences cliniques. Ce travail se réalise à l’interface de l’endocrinologie, mon orientation princeps et du métabolisme, thématique phare du CHRU de Lille avec la structure EGID. J’ai pu obtenir les financements pour débuter cette recherche qui est structurée par un encadrement d’une thèse de science et d’un master 2 avec parallèlement une responsabilité d’investigatrice principale dans plusieurs études.Lire moins >
Lire la suite >INTRODUCTION : Durant ma thèse de science, j’ai travaillé sur la génétique des tumeurs surrénaliennes bénignes productrices de cortisol (Pr Bertherat, UMR 1016, Paris). Mon travail post-doctorat s’est ensuite orienté vers la recherche de biomarqueurs (BM) d’action du cortisol et l’étude de sa biodisponibilité (BD) chez le patient insuffisant surrénalien (Pr Johannsson, Sahlgrenska University, Suède). En effet, de nombreux facteurs peuvent moduler l’action tissulaire du cortisol si bien qu’avoir des BM d’action du cortisol serait une aide précieuse en recherche comme en clinique pour la prise en charge des pathologies surrénaliennes, des pathologies liées à la corticothérapie mais aussi des pathologies métaboliques. Ainsi, j’ai rejoint à Lille l’équipe du Pr Pattou (UMR 1190) où je développe une recherche organisée selon 3 axes en collaboration avec l’équipe du Pr Staels et Pr Tailleux (UMR 1011) au sein d’EGID et avec le Dr Ghulam, le Dr Odou et le Dr Coppin (Institut de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHU Lille). Axe 1 : biodisponibilité et biomarqueurs du cortisol Mes projets visent à étudier le métabolisme du cortisol et plus largement la BD et les BM du cortisol dans l’obésité et les syndromes lipodystrophiques et à étayer le rôle d’une exposition anormale au cortisol dans la survenue des complications métaboliques. L’étude CORTABO est une étude prospective de cohorte incluant 30 femmes obèses qui permettra d’étudier le métabolisme hépatique et adipocytaire du cortisol (activité et expression des enzymes) avant et après chirurgie bariatrique. L’étude LIPOCORT est une étude transversale incluant 30 patients atteints de lipodystrophie familiale partielle de type 2 dont l’objectif principal est d’étudier l’activité et l’expression adipocytaire de la 11βHSD1. Axe 2 : les acides biliaires, des modulateurs du métabolisme du cortisol ? Après chirurgie bariatrique une augmentation de l’activité hépatique de la 11βHSD1 et une diminution de l’activité SRD5A et AKR1D1, trois enzymes impliquées dans le métabolisme du cortisol, sont observées, ainsi qu’une augmentation et une modification du pool des AB. Les AB pouvant inhiber l’activité de AKR1D1 et induire l’activité de la 11βHDS1, l’hypothèse du rôle des AB dans les modifications du métabolisme du cortisol après bypass gastrique se pose. L’étude CORTABO permettra d’étudier l’association entre modification des AB et modification du métabolisme du cortisol. L’utilisation de modèles cellulaires (lignées hépatiques humaines) et animaux (souris et minipig) permettront d’étayer le rôle spécifique des principales espèces d’AB sur la modulation du cortisol et les voies moléculaires impliquées. Axe 3 : pathologies surrénaliennes et complications métaboliques des glucocorticoïdes En lien avec mon projet hospitaliser de créer une filière orientée vers la prise en charge des pathologies surrénaliennes et des complications métaboliques des glucocorticoïdes, je développe aussi des projets de recherche clinique translationnelle rentrant pour certains dans le cadre de l’encadrement de thèse de médecine. CONCLUSION : L’ensemble de de travail me permet dans la continuité de mon post-doctorat de construire à Lille une recherche orientée vers la BD et les BM du cortisol principalement dans les pathologies métaboliques avec pour premier objectif de mieux décrire les anomalies du métabolisme du cortisol dans ses pathologies, leur étiologie et leurs conséquences cliniques. Ce travail se réalise à l’interface de l’endocrinologie, mon orientation princeps et du métabolisme, thématique phare du CHRU de Lille avec la structure EGID. J’ai pu obtenir les financements pour débuter cette recherche qui est structurée par un encadrement d’une thèse de science et d’un master 2 avec parallèlement une responsabilité d’investigatrice principale dans plusieurs études.Lire moins >
Résumé en anglais : [en]
INTRODUCTION: My Ph. D work focused on the genetic of cortisol-secreting adrenal tumors (Pr Bertherat, UMR 1016, Paris). In my subsequent post-doctoral research (Pr Johannsson, Sahlgrenska Cancer Center, Gothenburg University, ...
Lire la suite >INTRODUCTION: My Ph. D work focused on the genetic of cortisol-secreting adrenal tumors (Pr Bertherat, UMR 1016, Paris). In my subsequent post-doctoral research (Pr Johannsson, Sahlgrenska Cancer Center, Gothenburg University, Sweden), I worked to identify molecular biomarkers (BM) of cortisol action and bioavailability of cortisol in patients with adrenal insufficiency. Indeed, several factors are involved in the tissue action of cortisol. Routine analysis of circulating concentrations of cortisol do not also reflect its action. BM are also needed to finely analyze cortisol exposure and action in patients suffering from adrenal disease, complication of glucocorticoids treatments but also metabolic diseases. I also joined in Lille Pr Pattou's team (UMR 1190) where I am developing research organized on three axes in collaboration with Pr. B. Staels et Pr Tailleux (UMR 1011) at EGID and with Dr. Ghulam, Dr. Odou and Dr. Coppin (Institut de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHU Lille). Part 1: bioavailability and biomarkers of cortisol My projects aim to study cortisol metabolism and more widely cortisol bioavailability and BM in the model of obesity and lipodystrophy syndrome as well as deciphering the role of abnormal cortisol exposure in the metabolic complications occurring in these diseases. The CORTABO study is a prospective study including 30 female obese patients with the objective to study the activity and the expression of the enzymes involved in cortisol metabolism in the liver and the adipose tissues before and Roux-en-Y gastric bypass. The LIPOCORT study is a transversal study including 30 patients with familial partial lipodystrophy type 2 syndrome with the objective to compare with controls activity and expression of 11βHSD1 in adipose tissue. Part 2: bile acids, a modulator of cortisol metabolism? After bariatric surgery, an increase of the hepatic activity of the 11βHSD1, as well as a decrease of the activity of SRD5A and AKR1D1, enzymes involved in cortisol metabolism, are observed together with an increase of bile acids pool. Bile acids can inhibit the activity of AKR1D1 and induce the activity of 11βHSD1. This also suggest that the modifications of cortisol metabolism and bile acids after bypass gastric are inter-linked. The CORTABO study will allow to study the association between cortisol metabolism and BA change after bariatric surgery. Cellular models (human hepatic cell lines) and animal models (mice and minipig) will allow to study the individual role of the main BA species on the cortisol metabolism and to decipher molecular pathway involved. Part 3: adrenal tumors and genetic endocrine neoplasia In link with my hospital project to develop a network for management of patients with adrenal diseases and metabolic complications of glucocorticoids treatments, I am developing clinical and translational research projects on these diseases, some of them being performed by residents in endocrinology to obtain their medical doctor degree. CONCLUSION: The current proposal enables me to build a work that I started during my post-doctoral studies at the Gothenburg university and to establish myself as an independent researcher investigator in Lille My main work aims to study BM et bioavailability of cortisol in metabolic disease with for first objective to better described the alterations of cortisol metabolism in these pathologies, the etiologies and the clinical consequences of these alterations. My work is at the interface of endocrinology, my principal orientation, and metabolism, which is highly complementary to the flagship theme of the CHU with the EGID, where there is considerable expertise in obesity and metabolism research. For my research, I obtain funding and I supervise one PhD with another Ph.D project and on Master 2 student.Lire moins >
Lire la suite >INTRODUCTION: My Ph. D work focused on the genetic of cortisol-secreting adrenal tumors (Pr Bertherat, UMR 1016, Paris). In my subsequent post-doctoral research (Pr Johannsson, Sahlgrenska Cancer Center, Gothenburg University, Sweden), I worked to identify molecular biomarkers (BM) of cortisol action and bioavailability of cortisol in patients with adrenal insufficiency. Indeed, several factors are involved in the tissue action of cortisol. Routine analysis of circulating concentrations of cortisol do not also reflect its action. BM are also needed to finely analyze cortisol exposure and action in patients suffering from adrenal disease, complication of glucocorticoids treatments but also metabolic diseases. I also joined in Lille Pr Pattou's team (UMR 1190) where I am developing research organized on three axes in collaboration with Pr. B. Staels et Pr Tailleux (UMR 1011) at EGID and with Dr. Ghulam, Dr. Odou and Dr. Coppin (Institut de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHU Lille). Part 1: bioavailability and biomarkers of cortisol My projects aim to study cortisol metabolism and more widely cortisol bioavailability and BM in the model of obesity and lipodystrophy syndrome as well as deciphering the role of abnormal cortisol exposure in the metabolic complications occurring in these diseases. The CORTABO study is a prospective study including 30 female obese patients with the objective to study the activity and the expression of the enzymes involved in cortisol metabolism in the liver and the adipose tissues before and Roux-en-Y gastric bypass. The LIPOCORT study is a transversal study including 30 patients with familial partial lipodystrophy type 2 syndrome with the objective to compare with controls activity and expression of 11βHSD1 in adipose tissue. Part 2: bile acids, a modulator of cortisol metabolism? After bariatric surgery, an increase of the hepatic activity of the 11βHSD1, as well as a decrease of the activity of SRD5A and AKR1D1, enzymes involved in cortisol metabolism, are observed together with an increase of bile acids pool. Bile acids can inhibit the activity of AKR1D1 and induce the activity of 11βHSD1. This also suggest that the modifications of cortisol metabolism and bile acids after bypass gastric are inter-linked. The CORTABO study will allow to study the association between cortisol metabolism and BA change after bariatric surgery. Cellular models (human hepatic cell lines) and animal models (mice and minipig) will allow to study the individual role of the main BA species on the cortisol metabolism and to decipher molecular pathway involved. Part 3: adrenal tumors and genetic endocrine neoplasia In link with my hospital project to develop a network for management of patients with adrenal diseases and metabolic complications of glucocorticoids treatments, I am developing clinical and translational research projects on these diseases, some of them being performed by residents in endocrinology to obtain their medical doctor degree. CONCLUSION: The current proposal enables me to build a work that I started during my post-doctoral studies at the Gothenburg university and to establish myself as an independent researcher investigator in Lille My main work aims to study BM et bioavailability of cortisol in metabolic disease with for first objective to better described the alterations of cortisol metabolism in these pathologies, the etiologies and the clinical consequences of these alterations. My work is at the interface of endocrinology, my principal orientation, and metabolism, which is highly complementary to the flagship theme of the CHU with the EGID, where there is considerable expertise in obesity and metabolism research. For my research, I obtain funding and I supervise one PhD with another Ph.D project and on Master 2 student.Lire moins >
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2021-06-23T15:07:09Z
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