Physiopathologie des infections respiratoires ...
Document type :
Habilitation à diriger des recherches
Permalink :
Title :
Physiopathologie des infections respiratoires à champignons filamenteux et effet de l’exposition domestique aux moisissures au cours des maladies respiratoires chroniques, en particulier la BPCO
English title :
Pathophysiology of filamentous fungi respiratory infections and effect of domestic mould exposure in the course of chronic respiratory diseases, especially COPD
Author(s) :
Thesis director(s) :
Gosset, Philippe
Defence date :
2021-01-05
Jury president :
Cuny, Damien
Accredited body :
Univversité de Lille
Doctoral school :
Ecole Doctorale Biologie Santé de Lille
Keyword(s) :
Appareil respiratoire -- Infections -- Physiopathologie
Bronchopneumopathies obstructives
Aspergillose pulmonaire
Pneumocystose
Macrophages
Résistance aux antifongiques
Moisissures -- Effets sur la santé
Tabagisme
Bronchopneumopathies obstructives
Aspergillose pulmonaire
Pneumocystose
Macrophages
Résistance aux antifongiques
Moisissures -- Effets sur la santé
Tabagisme
English keyword(s) :
Respiratory infections -- Pathophisiology
Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Pulmonary aspergillosis
Pneumocystosis
Macrophages
Antifungal resistance
Mould -- Health effects
Cigarette smoke exposure
Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Pulmonary aspergillosis
Pneumocystosis
Macrophages
Antifungal resistance
Mould -- Health effects
Cigarette smoke exposure
French abstract :
La boncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie inflammatoire chronique, principalement liée au tabagisme, qui affecte 8% de la population âgée de plus de 45 ans en France. Bien que les exacerbations ...
Show more >La boncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie inflammatoire chronique, principalement liée au tabagisme, qui affecte 8% de la population âgée de plus de 45 ans en France. Bien que les exacerbations de BPCO soient majoritairement causées par des bactéries ou des virus, les patients BPCO sont aussi à risque d’aspergillose invasive (AI) (incidence de 1,6-3,9%), qui est fréquemment létale. Les mécanismes physiopathologiques restent cependant peu explorés à ce jour. Par ailleurs, l’émergence de résistance aux antifongiques azolés d’Aspergillus fumigatus, espèce thermophile responsable de 90% des infections à moisissure chez l’homme, impacte aussi les patients BPCO, soulignant ainsi la nécessité d’améliorer la prise en charge thérapeutique de l’AI chez ces patients. Enfin, bien que de nombreuses études épidémiologiques supportent le lien entre l’exposition aux moisissures dans les environnements intérieurs et l’asthme ou de la rhinite, la relation avec les autres pathologies respiratoires chroniques, notamment la BPCO a été peu étudiée à ce jour. Au vu du rôle majeur des macrophages dans la réponse antifongique, et des déficits de ces cellules au cours de la BPCO, nous avons étudié in vitro les interactions A. fumigatus-macrophage. Ces expériences ont permis de montrer un défaut de contrôle de la réponse anti-aspergillaire et une inhibition de l’activation de CD54 induite par A. fumigatus en présence de fumée de cigarette. Par ailleurs, nous avons montré, dans le cadre d’une étude prospective menée au CHU de Lille sur 62 patients BPCO, une prévalence de résistance de 9% et 13% respectivement pour les isolats cliniques et environnementaux d’A. fumigatus (domiciles de patients). Cette étude a également permis de montrer que l’exposition aux moisissures, mesurée à l’aide de capteurs électrostatiques à poussières (CEP), était plus élevée chez les patients BPCO sensibilisés à Aspergillus. Des modulations des taux de cytokines en fonction de la sensibilisation à Aspergillus et du niveau d’exposition aux moisissures ont également été retrouvées. Nous proposons dans un premier temps, de poursuivre ces travaux via (i) l’utilisation de CEPs pour l’étude de l’effet de l’exposition aux moisissures comparativement à d’autres polluants environnementaux (pesticides, polluants atmosphériques) au cours de la BPCO ou en population générale, (ii) le suivi de la résistance aux azolés d’A. fumigatus pour les isolats de patients atteints de maladies respiratoires chroniques et dans l’environnement dans la région Hauts-de-France, (iii) l’étude in vitro des interactions moisissures-macrophage, à partir de différentes moisissures isolées de logements de patients BPCO. Puis nous mettrons en place un modèle in vivo d’AI, chez des souris C57BL/6 développant une BPCO après exposition à la fumée de cigarette afin de caractériser la réponse immune anti-Aspergillus, en particulier le rôlé des macrophages alvéolaires, et la réponse aspergillaire (cinétique des biomarqueurs). Ces travaux devraient permettre d’améliorer nos connaissances sur (i) les effets de l’exposition domestique aux moisissures, (ii) l’épidémiologie de la résistance aux azolés d’A. fumigatus dans la région Hauts-de-France, (iii) la physiopathologie de l’AI au cours de la BPCO, et, in fine, d’améliorer la prise en charge du risque fongique chez les patients BPCO.Show less >
Show more >La boncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie inflammatoire chronique, principalement liée au tabagisme, qui affecte 8% de la population âgée de plus de 45 ans en France. Bien que les exacerbations de BPCO soient majoritairement causées par des bactéries ou des virus, les patients BPCO sont aussi à risque d’aspergillose invasive (AI) (incidence de 1,6-3,9%), qui est fréquemment létale. Les mécanismes physiopathologiques restent cependant peu explorés à ce jour. Par ailleurs, l’émergence de résistance aux antifongiques azolés d’Aspergillus fumigatus, espèce thermophile responsable de 90% des infections à moisissure chez l’homme, impacte aussi les patients BPCO, soulignant ainsi la nécessité d’améliorer la prise en charge thérapeutique de l’AI chez ces patients. Enfin, bien que de nombreuses études épidémiologiques supportent le lien entre l’exposition aux moisissures dans les environnements intérieurs et l’asthme ou de la rhinite, la relation avec les autres pathologies respiratoires chroniques, notamment la BPCO a été peu étudiée à ce jour. Au vu du rôle majeur des macrophages dans la réponse antifongique, et des déficits de ces cellules au cours de la BPCO, nous avons étudié in vitro les interactions A. fumigatus-macrophage. Ces expériences ont permis de montrer un défaut de contrôle de la réponse anti-aspergillaire et une inhibition de l’activation de CD54 induite par A. fumigatus en présence de fumée de cigarette. Par ailleurs, nous avons montré, dans le cadre d’une étude prospective menée au CHU de Lille sur 62 patients BPCO, une prévalence de résistance de 9% et 13% respectivement pour les isolats cliniques et environnementaux d’A. fumigatus (domiciles de patients). Cette étude a également permis de montrer que l’exposition aux moisissures, mesurée à l’aide de capteurs électrostatiques à poussières (CEP), était plus élevée chez les patients BPCO sensibilisés à Aspergillus. Des modulations des taux de cytokines en fonction de la sensibilisation à Aspergillus et du niveau d’exposition aux moisissures ont également été retrouvées. Nous proposons dans un premier temps, de poursuivre ces travaux via (i) l’utilisation de CEPs pour l’étude de l’effet de l’exposition aux moisissures comparativement à d’autres polluants environnementaux (pesticides, polluants atmosphériques) au cours de la BPCO ou en population générale, (ii) le suivi de la résistance aux azolés d’A. fumigatus pour les isolats de patients atteints de maladies respiratoires chroniques et dans l’environnement dans la région Hauts-de-France, (iii) l’étude in vitro des interactions moisissures-macrophage, à partir de différentes moisissures isolées de logements de patients BPCO. Puis nous mettrons en place un modèle in vivo d’AI, chez des souris C57BL/6 développant une BPCO après exposition à la fumée de cigarette afin de caractériser la réponse immune anti-Aspergillus, en particulier le rôlé des macrophages alvéolaires, et la réponse aspergillaire (cinétique des biomarqueurs). Ces travaux devraient permettre d’améliorer nos connaissances sur (i) les effets de l’exposition domestique aux moisissures, (ii) l’épidémiologie de la résistance aux azolés d’A. fumigatus dans la région Hauts-de-France, (iii) la physiopathologie de l’AI au cours de la BPCO, et, in fine, d’améliorer la prise en charge du risque fongique chez les patients BPCO.Show less >
English abstract : [en]
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a poorly known chronic inflammatory disease, mostly caused by cigarette smoke exposure, which affects 8% of subjects over 45 years-old in France. Although COPD exacerbations ...
Show more >Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a poorly known chronic inflammatory disease, mostly caused by cigarette smoke exposure, which affects 8% of subjects over 45 years-old in France. Although COPD exacerbations are mainly caused by bacteria or virus, COPD is also a risk factor for invasive aspergillosis (IA) (1.6-3.9% incidence), which is often lethal. However, pathophysiological mechanisms have been poorly explored so far. Furthermore, the emergence of azole resistant Aspergillus fumigatus, which is the mould responsible for 90% of infections in humans, also affects COPD patients, reinforcing the need for improvement of therapeutical management of IA in these patients. Lastly, domestic mould exposure is known to be involved in asthma or rhinitis. But the impact on other respiratory diseases, especially COPD, is poorly known. Since macrophages functionality is altered during COPD, and regarding the essential role of these cells in the antifungal defense, we set-up an in vitro model of cigarette smoke exposure in order to study A. fumigatus- macrophage interactions. These experiments showed a defect of control of the anti-Aspergillus response, and an inhibition by cigarette smoke of CD54 A. fumigatus-induced activation. Furthermore, the prevalence of azole- resistant A. fumigatus has been assessed during a prospective clinical study in Lille University Hospital in 62 COPD patients. We showed a 9% and 13% prevalence of azole-resistance in clinical and environmental (patients’ homes) A. fumigatus isolates, respectively. This study further showed that domestic mould exposure, measured using electrostatic dust collectors (EDC), was higher in Aspergillus sensitized patients. Modulations of cytokine concentrations were also observed according to Aspergillus sensitization and mould exposure level. First, we propose to apply these approaches to (i) use EDCs to study the effect of mould exposure in comparison with other environmental polluants (pesticides, atmospheric pollutants) in the course of COPD or in the general population, (ii) follow-up A. fumigatus azole-resistance in patients with chronic respiratory diseases and in the environment in the Hauts-de-France region, (iii) study in vitro interactions between different moulds isolated in COPD patients dwellings and macrophages. Then, we will set-up an in vivo model of IA in C57BL/6 mice developing COPD after cigarette smoke exposure in order to characterize the anti-Aspergillus immune response, especially the role of alveolar macrophages, and Aspergillus response (kinetics of biomarkers). This work should improve our knowledge on (i) the effect of domestic mould exposure, (ii) the epidémiology of A. fumigatus azole-resistance in the Hauts-de-France region, (iii) the pathophysiology of IA in the course of COPD, and, in fine, improve the management of fungal risk in the course of COPD.Show less >
Show more >Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a poorly known chronic inflammatory disease, mostly caused by cigarette smoke exposure, which affects 8% of subjects over 45 years-old in France. Although COPD exacerbations are mainly caused by bacteria or virus, COPD is also a risk factor for invasive aspergillosis (IA) (1.6-3.9% incidence), which is often lethal. However, pathophysiological mechanisms have been poorly explored so far. Furthermore, the emergence of azole resistant Aspergillus fumigatus, which is the mould responsible for 90% of infections in humans, also affects COPD patients, reinforcing the need for improvement of therapeutical management of IA in these patients. Lastly, domestic mould exposure is known to be involved in asthma or rhinitis. But the impact on other respiratory diseases, especially COPD, is poorly known. Since macrophages functionality is altered during COPD, and regarding the essential role of these cells in the antifungal defense, we set-up an in vitro model of cigarette smoke exposure in order to study A. fumigatus- macrophage interactions. These experiments showed a defect of control of the anti-Aspergillus response, and an inhibition by cigarette smoke of CD54 A. fumigatus-induced activation. Furthermore, the prevalence of azole- resistant A. fumigatus has been assessed during a prospective clinical study in Lille University Hospital in 62 COPD patients. We showed a 9% and 13% prevalence of azole-resistance in clinical and environmental (patients’ homes) A. fumigatus isolates, respectively. This study further showed that domestic mould exposure, measured using electrostatic dust collectors (EDC), was higher in Aspergillus sensitized patients. Modulations of cytokine concentrations were also observed according to Aspergillus sensitization and mould exposure level. First, we propose to apply these approaches to (i) use EDCs to study the effect of mould exposure in comparison with other environmental polluants (pesticides, atmospheric pollutants) in the course of COPD or in the general population, (ii) follow-up A. fumigatus azole-resistance in patients with chronic respiratory diseases and in the environment in the Hauts-de-France region, (iii) study in vitro interactions between different moulds isolated in COPD patients dwellings and macrophages. Then, we will set-up an in vivo model of IA in C57BL/6 mice developing COPD after cigarette smoke exposure in order to characterize the anti-Aspergillus immune response, especially the role of alveolar macrophages, and Aspergillus response (kinetics of biomarkers). This work should improve our knowledge on (i) the effect of domestic mould exposure, (ii) the epidémiology of A. fumigatus azole-resistance in the Hauts-de-France region, (iii) the pathophysiology of IA in the course of COPD, and, in fine, improve the management of fungal risk in the course of COPD.Show less >
Language :
Français
Collections :
Submission date :
2021-09-28T14:57:02Z
Files
- HDR_Frealle_Emilie.pdf
- Non spécifié
- Restricted access
- Access the document