Intérêt du facteur Willebrand comme ...
Document type :
Habilitation à diriger des recherches
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Title :
Intérêt du facteur Willebrand comme biomarqueur ou cible thérapeutique : nouveaux concepts dans les cardiopathies à force de cisaillement élevées et l’infection à COVID-19
English title :
Von Willebrand factor as biomarker and therapeutic target: new concepts in high-shear cardiovascular disorders and COVID-19 infection
Author(s) :
Thesis director(s) :
Susen, Sophie
Defence date :
2021-06-21
Jury president :
Staels, Bart
Accredited body :
Université de Lille
Doctoral school :
École doctorale Biologie Santé de Lille
Keyword(s) :
Troubles de la circulation sanguine
Valvulopathies
Coeur -- Chirurgie -- Complications -- Patients
Facteur de von Willebrand -- Dégradation
Réponse immunitaire
Assistance circulatoire mécanique
COVID-19 sévère
Endothéliopathie
Maladie de von Willebrand
Anticorps monoclonaux
Valvulopathies
Coeur -- Chirurgie -- Complications -- Patients
Facteur de von Willebrand -- Dégradation
Réponse immunitaire
Assistance circulatoire mécanique
COVID-19 sévère
Endothéliopathie
Maladie de von Willebrand
Anticorps monoclonaux
English keyword(s) :
Blood circulation disorders
Heart valves diseases
Heart surgery -- Complications -- Patients
Von Willebrand factor -- Degradation
Immune response
Mechanical circulatory support
Severe COVID-19
Endotheliopathy
Von Willebrand disease
Monoclonal antibodies
Heart valves diseases
Heart surgery -- Complications -- Patients
Von Willebrand factor -- Degradation
Immune response
Mechanical circulatory support
Severe COVID-19
Endotheliopathy
Von Willebrand disease
Monoclonal antibodies
French abstract :
Le facteur Willebrand (FW) est une glycoprotéine plasmatique multimérisée, majoritairement d’origine endothéliale, qui au-delà de son rôle classique dans l’hémostase intervient dans l’angiogénèse et l’inflammation. La ...
Show more >Le facteur Willebrand (FW) est une glycoprotéine plasmatique multimérisée, majoritairement d’origine endothéliale, qui au-delà de son rôle classique dans l’hémostase intervient dans l’angiogénèse et l’inflammation. La structure multimérique du FW lui confère une sensibilité élevée aux contraintes hydrodynamiques générées par certaines valvulopathies cardiaques ou dispositifs d’assistance circulatoire qu’ils soient transitoires comme l’ECMO ou prolongés comme les assistances mono-ventriculaires ou les cœurs artificiels. Dans ces circonstances, un excès de protéolyse des formes les plus multimérisées de VWF par l’ADAMTS13 est présent indépendamment de l’interaction entre le FW et son récepteur plaquettaire la GPIbα. Le FW pourrait ainsi constituer un biomarqueur sanguin d’intérêt dans l’évaluation des procédures de cardiologie interventionnelle TAVI sous réserve du développement d’un dispositif « point of care » permettant une évaluation rapide de son degré de multimérisation en salle de cathétérisme. La quantification de la protéolyse du FW fait désormais partie intégrante du benchmark des pompes d’assistances circulatoires et pourrait également constituer une approche d’intérêt pour améliorer la prédiction du risque hémorragique chez les patients implantés. L’inhibition partielle de la protéolyse FW par l’ADAMTS13 par un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le domaine D4 du FW constitue également une piste thérapeutique prometteuse pour la prévention des hémorragies sur angiodysplasies digestives observée aussi bien dans la maladie de Willebrand congénitale que sous assistance circulatoire. La pandémie COVID-19 en cours témoigne d’un rôle probablement sous-estimé du FW dans l’inflammation et l’immuno-thrombose. Nous travaux soulignent que le FW est non seulement un marqueur de sévérité de l’infection à COVID-19 mais pourrait également jouer un rôle direct dans la micro-angiopathie vasculaire impliquée dans la défaillance respiratoire et multi-viscérale.Show less >
Show more >Le facteur Willebrand (FW) est une glycoprotéine plasmatique multimérisée, majoritairement d’origine endothéliale, qui au-delà de son rôle classique dans l’hémostase intervient dans l’angiogénèse et l’inflammation. La structure multimérique du FW lui confère une sensibilité élevée aux contraintes hydrodynamiques générées par certaines valvulopathies cardiaques ou dispositifs d’assistance circulatoire qu’ils soient transitoires comme l’ECMO ou prolongés comme les assistances mono-ventriculaires ou les cœurs artificiels. Dans ces circonstances, un excès de protéolyse des formes les plus multimérisées de VWF par l’ADAMTS13 est présent indépendamment de l’interaction entre le FW et son récepteur plaquettaire la GPIbα. Le FW pourrait ainsi constituer un biomarqueur sanguin d’intérêt dans l’évaluation des procédures de cardiologie interventionnelle TAVI sous réserve du développement d’un dispositif « point of care » permettant une évaluation rapide de son degré de multimérisation en salle de cathétérisme. La quantification de la protéolyse du FW fait désormais partie intégrante du benchmark des pompes d’assistances circulatoires et pourrait également constituer une approche d’intérêt pour améliorer la prédiction du risque hémorragique chez les patients implantés. L’inhibition partielle de la protéolyse FW par l’ADAMTS13 par un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le domaine D4 du FW constitue également une piste thérapeutique prometteuse pour la prévention des hémorragies sur angiodysplasies digestives observée aussi bien dans la maladie de Willebrand congénitale que sous assistance circulatoire. La pandémie COVID-19 en cours témoigne d’un rôle probablement sous-estimé du FW dans l’inflammation et l’immuno-thrombose. Nous travaux soulignent que le FW est non seulement un marqueur de sévérité de l’infection à COVID-19 mais pourrait également jouer un rôle direct dans la micro-angiopathie vasculaire impliquée dans la défaillance respiratoire et multi-viscérale.Show less >
English abstract : [en]
Von Willebrand factor (VWF) is a multimeric glycoprotein mainly synthesized in endothelial cells which beyond its traditional role in hemostasis is also involved in angiogenesis and inflammation. The multimeric structure ...
Show more >Von Willebrand factor (VWF) is a multimeric glycoprotein mainly synthesized in endothelial cells which beyond its traditional role in hemostasis is also involved in angiogenesis and inflammation. The multimeric structure of VWF confers him a high sensitivity to the abnormal hydrodynamic forces generated by some cardiac valvular diseases and most current circulatory assist devices including ECMO, ventricular assist devices and total artificial hearts. In these clinical conditions, an increased proteolysis of VWF high molecular weight multimers by ADAMTS13 occurs in blood independently from VWF interaction with platelet receptor GPIbα. As both VWF proteolysis induction and reversal are highly dynamics, VWF could be used as an interventional biomarker to assess the efficacy of TAVI procedures indicated for the treatment of severe aortic stenosis, pending the development of a point of care assay allowing a rapid assessment of VWF multimerization in the cathlab. Assessment of VWF proteolysis is now part of the benchmarking of new prototypes of circulatory assist devices and could potentially improve bleeding prediction in patients. A partial inhibition of VWF proteolysis by ADAMTS13 through a humanized monoclonal antibody targeting VWF D4 domain is also a promising therapeutic approach to prevent the occurrence of GI-bleeding from angiodysplasia in Von Willebrand disease and in patients supported with circulatory assist devices. VWF represents also a biomarker of COVID-19 severity. In the context of COVID pandemic, our recent works suggest a role of VWF as potential driver of COVID-19 microvascular thrombosis rather than a mere biomarker of the severity of endotheliopathy.Show less >
Show more >Von Willebrand factor (VWF) is a multimeric glycoprotein mainly synthesized in endothelial cells which beyond its traditional role in hemostasis is also involved in angiogenesis and inflammation. The multimeric structure of VWF confers him a high sensitivity to the abnormal hydrodynamic forces generated by some cardiac valvular diseases and most current circulatory assist devices including ECMO, ventricular assist devices and total artificial hearts. In these clinical conditions, an increased proteolysis of VWF high molecular weight multimers by ADAMTS13 occurs in blood independently from VWF interaction with platelet receptor GPIbα. As both VWF proteolysis induction and reversal are highly dynamics, VWF could be used as an interventional biomarker to assess the efficacy of TAVI procedures indicated for the treatment of severe aortic stenosis, pending the development of a point of care assay allowing a rapid assessment of VWF multimerization in the cathlab. Assessment of VWF proteolysis is now part of the benchmarking of new prototypes of circulatory assist devices and could potentially improve bleeding prediction in patients. A partial inhibition of VWF proteolysis by ADAMTS13 through a humanized monoclonal antibody targeting VWF D4 domain is also a promising therapeutic approach to prevent the occurrence of GI-bleeding from angiodysplasia in Von Willebrand disease and in patients supported with circulatory assist devices. VWF represents also a biomarker of COVID-19 severity. In the context of COVID pandemic, our recent works suggest a role of VWF as potential driver of COVID-19 microvascular thrombosis rather than a mere biomarker of the severity of endotheliopathy.Show less >
Language :
Anglais
Français
Français
Collections :
Submission date :
2022-02-14T14:24:11Z
Files
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