Découverte des mécanismes de dégénérescence ...
Document type :
Habilitation à diriger des recherches
Permalink :
Title :
Découverte des mécanismes de dégénérescence neuronale par l’étude fonctionnelle des gènes associés à la maladie d’Alzheimer
English title :
Discovery of neurodegeneration mechanisms through functional analysis of genetic susceptibility factors associated with Alzheimer’s disease
Author(s) :
Dourlen, Pierre [Auteur]
Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement (RID-AGE) - U1167

Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement (RID-AGE) - U1167
Thesis director(s) :
Amouyel, Philippe
Defence date :
2021-07-08
Jury president :
Lambert, Jean-Charles
Accredited body :
Université de Lille
Doctoral school :
École doctorale Biologie Santé de Lille
Keyword(s) :
Alzheimer, Maladie d' -- Facteurs de risque
Protéine amyloïde bêta
Protéine Tau
Protéine Kinase 2 bêta
Gène BIN1
Étude d'association pangénomique
Dégénérescence rétinienne
Protéines de liaison des acides gras
Neurones -- Dégénérescence (pathologie) -- Aspect génétique
Protéine amyloïde bêta
Protéine Tau
Protéine Kinase 2 bêta
Gène BIN1
Étude d'association pangénomique
Dégénérescence rétinienne
Protéines de liaison des acides gras
Neurones -- Dégénérescence (pathologie) -- Aspect génétique
English keyword(s) :
Alzheimer's disease -- Risk factors
Neurons -- Degeneration (pathology) -- Genetic aspects
Amyloid-beta protein
Tau protein
Protein-tyrosine kinase 2-beta
BIN1 gene
Genome wide association study
Retinal degeneration
Fatty acid-binding proteins
Neurons -- Degeneration (pathology) -- Genetic aspects
Amyloid-beta protein
Tau protein
Protein-tyrosine kinase 2-beta
BIN1 gene
Genome wide association study
Retinal degeneration
Fatty acid-binding proteins
French abstract :
La maladie d’Alzheimer est la première cause de démence et devient un problème de santé publique majeur avec l’augmentation de l’espérance de vie. Au niveau histopathologique, elle est caractérisée par une perte neuronale ...
Show more >La maladie d’Alzheimer est la première cause de démence et devient un problème de santé publique majeur avec l’augmentation de l’espérance de vie. Au niveau histopathologique, elle est caractérisée par une perte neuronale et synaptique importante et par deux lésions majeures, la présence d’agrégats extracellulaires de peptides amyloïdes béta (Aβ), appelés plaques amyloïdes ou plaques séniles, et la présence d’agrégats intraneuronaux de protéine Tau hyperphosphorylées qui définit la dégénérescence neurofibrillaire. Au niveau génétique, on distingue de rares formes familiales et une grande majorité de formes sporadiques. Les formes familiales sont dues à des mutations dans le gène APP (Amyloid Precursor Protein), la protéine précurseur du peptide Aβ, et dans les gènes des présénilines (PSEN1 et PSEN2), qui participent au clivage de l’APP. La découverte de ces mutations a conduit à l’hypothèse de la cascade amyloïde selon laquelle un excès d’oligomères de peptide Aβ serait toxique, induirait des défauts synaptiques, la dégénérescence neurofibrillaire et la mort des neurones. Néanmoins les liens entre ces éléments et la linéarité de l’hypothèse restent débattus et toutes les tentatives de thérapie basée sur cette hypothèse ont pour l’instant échouées, conduisant à sa remise en question. Bien qu’initialement débattu, les formes sporadiques présentent également une forte composante génétique, représentant jusqu’à 60-80% du risque attribuable. L’essor des techniques de génotypage et de séquençage a permis des avancées majeures dans la compréhension de la composante génétique des formes sporadiques avec l’identification de 76 locus de susceptibilité génétique. Identifier les gènes responsables des signaux génétiques dans ces régions et comprendre leur contribution physiopathologique est une grande opportunité pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires de la maladie d’Alzheimer, pour répondre à des questions clé concernant l’hypothèse de la cascade amyloïde et pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Autrement dit, il est maintenant nécessaire de traduire les données génétiques des maladies neurodégénératives en connaissances des mécanismes de dégénérescence neuronale par l’identification et la compréhension du rôle des protéines codées par les gènes associés à ces maladies. Pour répondre à cette problématique j’ai développé un projet de recherche visant à caractériser fonctionnellement les facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d’Alzheimer. A l’aide notamment du modèle de la Drosophile, j’ai criblé les gènes contenus dans 20 locus associés à la maladie et j’ai pu identifier 5 gènes dont les gènes BIN1 et PTK2B qui modulent la toxicité de la protéine Tau. Mon projet poursuit la caractérisation du rôle de ces gènes dans les mécanismes physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer. Il permettra d’améliorer notre compréhension des mécanismes de dégénérescence neuronale. Ceci permettra également d’adapter les approches thérapeutiques aux combinaisons de facteurs de susceptibilité uniques à chaque patient dans le cadre de la médecine de précision.Show less >
Show more >La maladie d’Alzheimer est la première cause de démence et devient un problème de santé publique majeur avec l’augmentation de l’espérance de vie. Au niveau histopathologique, elle est caractérisée par une perte neuronale et synaptique importante et par deux lésions majeures, la présence d’agrégats extracellulaires de peptides amyloïdes béta (Aβ), appelés plaques amyloïdes ou plaques séniles, et la présence d’agrégats intraneuronaux de protéine Tau hyperphosphorylées qui définit la dégénérescence neurofibrillaire. Au niveau génétique, on distingue de rares formes familiales et une grande majorité de formes sporadiques. Les formes familiales sont dues à des mutations dans le gène APP (Amyloid Precursor Protein), la protéine précurseur du peptide Aβ, et dans les gènes des présénilines (PSEN1 et PSEN2), qui participent au clivage de l’APP. La découverte de ces mutations a conduit à l’hypothèse de la cascade amyloïde selon laquelle un excès d’oligomères de peptide Aβ serait toxique, induirait des défauts synaptiques, la dégénérescence neurofibrillaire et la mort des neurones. Néanmoins les liens entre ces éléments et la linéarité de l’hypothèse restent débattus et toutes les tentatives de thérapie basée sur cette hypothèse ont pour l’instant échouées, conduisant à sa remise en question. Bien qu’initialement débattu, les formes sporadiques présentent également une forte composante génétique, représentant jusqu’à 60-80% du risque attribuable. L’essor des techniques de génotypage et de séquençage a permis des avancées majeures dans la compréhension de la composante génétique des formes sporadiques avec l’identification de 76 locus de susceptibilité génétique. Identifier les gènes responsables des signaux génétiques dans ces régions et comprendre leur contribution physiopathologique est une grande opportunité pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires de la maladie d’Alzheimer, pour répondre à des questions clé concernant l’hypothèse de la cascade amyloïde et pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Autrement dit, il est maintenant nécessaire de traduire les données génétiques des maladies neurodégénératives en connaissances des mécanismes de dégénérescence neuronale par l’identification et la compréhension du rôle des protéines codées par les gènes associés à ces maladies. Pour répondre à cette problématique j’ai développé un projet de recherche visant à caractériser fonctionnellement les facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d’Alzheimer. A l’aide notamment du modèle de la Drosophile, j’ai criblé les gènes contenus dans 20 locus associés à la maladie et j’ai pu identifier 5 gènes dont les gènes BIN1 et PTK2B qui modulent la toxicité de la protéine Tau. Mon projet poursuit la caractérisation du rôle de ces gènes dans les mécanismes physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer. Il permettra d’améliorer notre compréhension des mécanismes de dégénérescence neuronale. Ceci permettra également d’adapter les approches thérapeutiques aux combinaisons de facteurs de susceptibilité uniques à chaque patient dans le cadre de la médecine de précision.Show less >
English abstract : [en]
Alzheimer’s disease is the first cause of dementia and becomes a major public health problem with the increasing life expectancy. At the histopathological level, it is characterized by synaptic and neuronal losses, and by ...
Show more >Alzheimer’s disease is the first cause of dementia and becomes a major public health problem with the increasing life expectancy. At the histopathological level, it is characterized by synaptic and neuronal losses, and by two main lesions, the extracellular aggregation of the amyloid-beta peptide (Aβ), called amyloid or senil plaques, and the intraneuronal aggregation of hyperphosphorylated Tau protein, which defines neurofibrillary degeneration. At the genetic level, Alzheimer’s disease cases are divided into the rare familial ones and the numerous sporadic ones. Familial forms of the disease are due to mutations in the APP (Amyloid-beta Precursor Protein) gene, and in presenilin genes (PSEN1 and PSEN2), which belong to a complex cleaving the APP into Aβ. Identification of these mutations lead to the amyloid cascade hypothesis, according to which an excess of Aβ oligomers would be toxic, and would induce synaptic defects, neurofibrillary degeneration and neuronal death. However the relationship between these elements, and the linearity of the hypothesis, remain debated, and all the therapeutic attempts based on this hypothesis have failed for now, challenging the hypothesis. Although initially debated, sporadic forms have a strong genetic component, representing up to 60-80% of the attributable risk. Development of genotyping and sequencing technologies allowed for major breakthroughs in our understanding of the genetic component of sporadic forms with the identification of 76 genetic susceptibility loci. Identifying the genes responsible for the genetic signals in these regions and understanding their pathological contributions is a great opportunity to better understand Alzheimer’s disease molecular mechanisms, to answer key questions regarding the amyloid cascade hypothesis and to identify new therapeutic targets. In other words, it is now required to translate neurodegenerative disease genetic data into knowledge about neurodegeneration molecular mechanisms through the understanding of the role of the protein encoded by these genes. To address this issue, I have developed a research project which aims at functionally characterizing Alzheimer’s disease genetic susceptibility factors. Using notably the Drosophila model, I screened the genes belonging to 20 Alzheimer’s disease loci and identified five of them among which BIN1 and PTK2B, which modulate Tau toxicity. My project further characterizes their roles in Alzheimer’s disease pathological mechanisms. This will enable a better understanding of neurodegeneration mechanisms. It will also allow to adjust therapeutic approaches to the unique combination of genetic susceptibility factors of each patient in the context of precision health.Show less >
Show more >Alzheimer’s disease is the first cause of dementia and becomes a major public health problem with the increasing life expectancy. At the histopathological level, it is characterized by synaptic and neuronal losses, and by two main lesions, the extracellular aggregation of the amyloid-beta peptide (Aβ), called amyloid or senil plaques, and the intraneuronal aggregation of hyperphosphorylated Tau protein, which defines neurofibrillary degeneration. At the genetic level, Alzheimer’s disease cases are divided into the rare familial ones and the numerous sporadic ones. Familial forms of the disease are due to mutations in the APP (Amyloid-beta Precursor Protein) gene, and in presenilin genes (PSEN1 and PSEN2), which belong to a complex cleaving the APP into Aβ. Identification of these mutations lead to the amyloid cascade hypothesis, according to which an excess of Aβ oligomers would be toxic, and would induce synaptic defects, neurofibrillary degeneration and neuronal death. However the relationship between these elements, and the linearity of the hypothesis, remain debated, and all the therapeutic attempts based on this hypothesis have failed for now, challenging the hypothesis. Although initially debated, sporadic forms have a strong genetic component, representing up to 60-80% of the attributable risk. Development of genotyping and sequencing technologies allowed for major breakthroughs in our understanding of the genetic component of sporadic forms with the identification of 76 genetic susceptibility loci. Identifying the genes responsible for the genetic signals in these regions and understanding their pathological contributions is a great opportunity to better understand Alzheimer’s disease molecular mechanisms, to answer key questions regarding the amyloid cascade hypothesis and to identify new therapeutic targets. In other words, it is now required to translate neurodegenerative disease genetic data into knowledge about neurodegeneration molecular mechanisms through the understanding of the role of the protein encoded by these genes. To address this issue, I have developed a research project which aims at functionally characterizing Alzheimer’s disease genetic susceptibility factors. Using notably the Drosophila model, I screened the genes belonging to 20 Alzheimer’s disease loci and identified five of them among which BIN1 and PTK2B, which modulate Tau toxicity. My project further characterizes their roles in Alzheimer’s disease pathological mechanisms. This will enable a better understanding of neurodegeneration mechanisms. It will also allow to adjust therapeutic approaches to the unique combination of genetic susceptibility factors of each patient in the context of precision health.Show less >
Language :
Anglais
Français
Français
Collections :
Submission date :
2022-02-15T16:50:12Z
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