Découverte des mécanismes de dégénérescence neuronale par l’étude fonctionnelle des gènes associés à la maladie d’Alzheimer

Abstract

La maladie d’Alzheimer est la première cause de démence et devient un problème de santé publique majeur avec l’augmentation de l’espérance de vie. Au niveau histopathologique, elle est caractérisée par une perte neuronale et synaptique importante et par deux lésions majeures, la présence d’agrégats extracellulaires de peptides amyloïdes béta (Aβ), appelés plaques amyloïdes ou plaques séniles, et la présence d’agrégats intraneuronaux de protéine Tau hyperphosphorylées qui définit la dégénérescence neurofibrillaire. Au niveau génétique, on distingue de rares formes familiales et une grande majorité de formes sporadiques. Les formes familiales sont dues à des mutations dans le gène APP (Amyloid Precursor Protein), la protéine précurseur du peptide Aβ, et dans les gènes des présénilines (PSEN1 et PSEN2), qui participent au clivage de l’APP. La découverte de ces mutations a conduit à l’hypothèse de la cascade amyloïde selon laquelle un excès d’oligomères de peptide Aβ serait toxique, induirait des défauts synaptiques, la dégénérescence neurofibrillaire et la mort des neurones. Néanmoins les liens entre ces éléments et la linéarité de l’hypothèse restent débattus et toutes les tentatives de thérapie basée sur cette hypothèse ont pour l’instant échouées, conduisant à sa remise en question. Bien qu’initialement débattu, les formes sporadiques présentent également une forte composante génétique, représentant jusqu’à 60-80% du risque attribuable. L’essor des techniques de génotypage et de séquençage a permis des avancées majeures dans la compréhension de la composante génétique des formes sporadiques avec l’identification de 76 locus de susceptibilité génétique. Identifier les gènes responsables des signaux génétiques dans ces régions et comprendre leur contribution physiopathologique est une grande opportunité pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires de la maladie d’Alzheimer, pour répondre à des questions clé concernant l’hypothèse de la cascade amyloïde et pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Autrement dit, il est maintenant nécessaire de traduire les données génétiques des maladies neurodégénératives en connaissances des mécanismes de dégénérescence neuronale par l’identification et la compréhension du rôle des protéines codées par les gènes associés à ces maladies. Pour répondre à cette problématique j’ai développé un projet de recherche visant à caractériser fonctionnellement les facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d’Alzheimer. A l’aide notamment du modèle de la Drosophile, j’ai criblé les gènes contenus dans 20 locus associés à la maladie et j’ai pu identifier 5 gènes dont les gènes BIN1 et PTK2B qui modulent la toxicité de la protéine Tau. Mon projet poursuit la caractérisation du rôle de ces gènes dans les mécanismes physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer. Il permettra d’améliorer notre compréhension des mécanismes de dégénérescence neuronale. Ceci permettra également d’adapter les approches thérapeutiques aux combinaisons de facteurs de susceptibilité uniques à chaque patient dans le cadre de la médecine de précision.