Étude des mécanismes de régulation du cycle ...
Document type :
Habilitation à diriger des recherches
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Title :
Étude des mécanismes de régulation du cycle cellulaire en conditions physiologique (méïose dans l’ovocyte de Xénope) et pathologique (lignées de cellule cancéreuses)
English title :
Studies of Cell cycle regulatory mechanisms under physiological (meiosis in Xenopus oocytes) and pathological (cancer cell lines) contexts
Author(s) :
Thesis director(s) :
Cailliau, Katia
Defence date :
2021-10-21
Jury president :
Bodart, Jean-Francois
Accredited body :
Université de Lille
Doctoral school :
École doctorale Biologie Santé de Lille
Keyword(s) :
Cycle cellulaire -- Régulation
Méïose
Ovocytes -- Maturation
Facteur de promotion de la mitose
Cellules cancéreuses -- Croissance -- Répression
Antioncogènes
ADN -- Altération
Apoptose
Topoisomérases -- Inhibiteurs
Lamellarines
Indénoisoquinoléines
Méïose
Ovocytes -- Maturation
Facteur de promotion de la mitose
Cellules cancéreuses -- Croissance -- Répression
Antioncogènes
ADN -- Altération
Apoptose
Topoisomérases -- Inhibiteurs
Lamellarines
Indénoisoquinoléines
English keyword(s) :
Cell cycle regulation
Meiosis
Oocyte maturation
Mitosis-promoting factor
Cancer cells -- Growth -- Repression
Antioncogenes
DNA damage
Apoptosis
Topoisomerase inhibitors
Lamellarins
Indenoisoquinolines
Meiosis
Oocyte maturation
Mitosis-promoting factor
Cancer cells -- Growth -- Repression
Antioncogenes
DNA damage
Apoptosis
Topoisomerase inhibitors
Lamellarins
Indenoisoquinolines
French abstract :
Les mécanismes qui régulent les différentes phases du cycle cellulaire sont nombreux et complexes. Chaque phase du cycle cellulaire est parfaitement définie d’un point de vue morphologique et moléculaire. Les systèmes de ...
Show more >Les mécanismes qui régulent les différentes phases du cycle cellulaire sont nombreux et complexes. Chaque phase du cycle cellulaire est parfaitement définie d’un point de vue morphologique et moléculaire. Les systèmes de régulations reposent sur des voies de signalisations répondant à la fois à des signaux extracellulaires notamment par le biais de récepteurs spécifiques ainsi qu’à des points de contrôle intracellulaire assurant en temps réel l’aptitude de la cellule à passer dans la phase suivante. Des disfonctionnements de cette régulation peuvent conduire à des dérégulations sévères comme l’infertilité liée aux gamètes ou à des pathologies liées à une prolifération cellulaire aberrante et incontrôlée comme dans le cas des cancers. Dans ce manuscrit, je décris les travaux de recherche réalisés depuis ma thèse sur les mécanismes et plusieurs effecteurs qui interviennent dans la régulation et la dérégulation du cycle cellulaire. Ces études ont été abordées dans différents modèles biologiques et dans différents contextes aussi bien physiologique (méïose dans l’ovocyte de Xénope) que pathologique (lignées cancéreuses, souris ko). Dans le cadre de l’étude de la reprise de méiose de l’ovocyte de Xénope, l’un des principaux résultats a été de décrypter le mode de régulation de la kinase Myt1. Cette kinase est responsable de la régulation de l'activité du facteur MPF (complexe Cdk1-cycline B), facteur universel qui contrôle l’entrée en phase M lors de la division de la cellule. Sur ce même modèle, j’ai pu montrer qu’un gasotransmetteur, l’hydrogène sulfuré (H2S), intervenait dans la maturation ovocytaire en ciblant la phosphatase Cdc25 responsable de l’activation du MPF. Dans les projets de recherche menés en cancérologie, j’ai tout d’abord caractérisé de nouveaux gènes cibles du suppresseur de tumeur p53. La protéine p53 est un facteur de transcription activé dans la cellule en réponse à différents stress (génotoxique, oncogénique, thermique ou hypoxique). Elle induit l’activation ou la répression transcriptionnelle de gènes codant des protéines de régulation de la croissance de la cellule (p21(Waf1), Rb) et/ou de l’entrée en apoptose (Bax, Puma, Noxa…) permettant d’enrayer la prolifération des cellules irréversiblement endommagées. J’ai pu démontrer que PtprV (une phosphatase transmembranaire), induite par p53, participe au blocage du cycle cellulaire en phase G1. p53 intervient également lors de l’activation du DDR (DNA damage response) lorsque l’ADN est endommagé. La réponse cellulaire s’oriente alors vers une réparation de l’ADN et si les dommages sont irréparables vers un mécanisme de mort cellulaire programmée. En chimiothérapie, une stratégie consiste à induire le DDR en endommageant l’ADN des cellules cancéreuses de manière ciblée pour provoquer leur élimination. Pour cela de nombreuses molécules sont étudiées afin de développer des médicaments plus efficaces provoquant un minimum d’effets secondaires. J’ai ainsi étudié les modes d’action de la lamellarine D, une molécule d’origine marine et son action anti-cancéreuse. En fonction de la dose utilisée les cibles atteintes sont différentes. A faible dose, les topoisomérases nucléaires sont ciblées et conduisent à la sénescence alors qu’à plus forte dose, les mitochondries sont atteintes et une mort cellulaire par apoptose survient. Dans mon projet principal actuel, j’étudie une autre famille de molécules, les organométalliques dérivés des indénoisoquinoléines (inhibiteurs de topoisomérases actuellement en phase 2 d’essai clinique) et leur potentiel anticancéreux. Nous cherchons à déterminer le mode d’action de plusieurs organométalliques sur le cycle cellulaire en lien avec l’activation du DDR en fonction de la nature des atomes métalliques ajoutés. Ce travail se fait dans le cadre d’une collaboration avec un laboratoire de chimie de l’ENS de Lille (Prof L. Pelinski) dans lequel sont synthétisés les composés.Show less >
Show more >Les mécanismes qui régulent les différentes phases du cycle cellulaire sont nombreux et complexes. Chaque phase du cycle cellulaire est parfaitement définie d’un point de vue morphologique et moléculaire. Les systèmes de régulations reposent sur des voies de signalisations répondant à la fois à des signaux extracellulaires notamment par le biais de récepteurs spécifiques ainsi qu’à des points de contrôle intracellulaire assurant en temps réel l’aptitude de la cellule à passer dans la phase suivante. Des disfonctionnements de cette régulation peuvent conduire à des dérégulations sévères comme l’infertilité liée aux gamètes ou à des pathologies liées à une prolifération cellulaire aberrante et incontrôlée comme dans le cas des cancers. Dans ce manuscrit, je décris les travaux de recherche réalisés depuis ma thèse sur les mécanismes et plusieurs effecteurs qui interviennent dans la régulation et la dérégulation du cycle cellulaire. Ces études ont été abordées dans différents modèles biologiques et dans différents contextes aussi bien physiologique (méïose dans l’ovocyte de Xénope) que pathologique (lignées cancéreuses, souris ko). Dans le cadre de l’étude de la reprise de méiose de l’ovocyte de Xénope, l’un des principaux résultats a été de décrypter le mode de régulation de la kinase Myt1. Cette kinase est responsable de la régulation de l'activité du facteur MPF (complexe Cdk1-cycline B), facteur universel qui contrôle l’entrée en phase M lors de la division de la cellule. Sur ce même modèle, j’ai pu montrer qu’un gasotransmetteur, l’hydrogène sulfuré (H2S), intervenait dans la maturation ovocytaire en ciblant la phosphatase Cdc25 responsable de l’activation du MPF. Dans les projets de recherche menés en cancérologie, j’ai tout d’abord caractérisé de nouveaux gènes cibles du suppresseur de tumeur p53. La protéine p53 est un facteur de transcription activé dans la cellule en réponse à différents stress (génotoxique, oncogénique, thermique ou hypoxique). Elle induit l’activation ou la répression transcriptionnelle de gènes codant des protéines de régulation de la croissance de la cellule (p21(Waf1), Rb) et/ou de l’entrée en apoptose (Bax, Puma, Noxa…) permettant d’enrayer la prolifération des cellules irréversiblement endommagées. J’ai pu démontrer que PtprV (une phosphatase transmembranaire), induite par p53, participe au blocage du cycle cellulaire en phase G1. p53 intervient également lors de l’activation du DDR (DNA damage response) lorsque l’ADN est endommagé. La réponse cellulaire s’oriente alors vers une réparation de l’ADN et si les dommages sont irréparables vers un mécanisme de mort cellulaire programmée. En chimiothérapie, une stratégie consiste à induire le DDR en endommageant l’ADN des cellules cancéreuses de manière ciblée pour provoquer leur élimination. Pour cela de nombreuses molécules sont étudiées afin de développer des médicaments plus efficaces provoquant un minimum d’effets secondaires. J’ai ainsi étudié les modes d’action de la lamellarine D, une molécule d’origine marine et son action anti-cancéreuse. En fonction de la dose utilisée les cibles atteintes sont différentes. A faible dose, les topoisomérases nucléaires sont ciblées et conduisent à la sénescence alors qu’à plus forte dose, les mitochondries sont atteintes et une mort cellulaire par apoptose survient. Dans mon projet principal actuel, j’étudie une autre famille de molécules, les organométalliques dérivés des indénoisoquinoléines (inhibiteurs de topoisomérases actuellement en phase 2 d’essai clinique) et leur potentiel anticancéreux. Nous cherchons à déterminer le mode d’action de plusieurs organométalliques sur le cycle cellulaire en lien avec l’activation du DDR en fonction de la nature des atomes métalliques ajoutés. Ce travail se fait dans le cadre d’une collaboration avec un laboratoire de chimie de l’ENS de Lille (Prof L. Pelinski) dans lequel sont synthétisés les composés.Show less >
English abstract : [en]
Cell cycle regulatory mechanisms are numerous and complex. Each phase is perfectly defined from a morphological and molecular point of view. The regulatory networks involved are based on signaling pathways that respond ...
Show more >Cell cycle regulatory mechanisms are numerous and complex. Each phase is perfectly defined from a morphological and molecular point of view. The regulatory networks involved are based on signaling pathways that respond both to extracellular signals, in particular via specific receptors, and to intracellular checkpoints that ensure in real-time the cell's ability to pass into the next phase. Malfunctions of this regulation can lead to severe deregulations such as infertility linked to abnormal gametes or pathologies linked to aberrant and uncontrolled cell proliferation as in the case of cancers. I describe the research work carried out since my thesis on the mechanisms and effectors involved in the regulation and deregulation of the cell cycle. These studies have been approached in different biological models under physiological (meiosis in Xenopus oocytes) and pathological (cancer lines, ko mice) contexts. One of the main results obtained in the Xenopus oocyte meiosis project was to understand the role played by Myt1. This kinase regulates MPF activity. MPF (Cdk1-cyclin B complex) is a universal cell division factor that controls the entry into the M phase. I also showed in the same cellular model that a gasotransmitter, hydrogen sulfide (H2S), is involved in oocyte maturation by targeting the phosphatase Cdc25 responsible for MPF activation. In research projects focused on cell cycle deregulation in cancer, I have first characterized novel p53 tumor suppressor target genes. p53 is a transcription factor activated in response to various stresses (genotoxic, oncogenic, thermal, or hypoxic). p53 induces transcriptional activation or repression of genes coding proteins that regulate cell growth (p21 (Waf1), Rb) and/or entry into apoptosis (Bax, Puma, Noxa, etc.) to stop the proliferation of irreversibly damaged cells. I have demonstrated that PtprV (a transmembrane phosphatase), induced by p53, arrests the cell cycle in the G1 phase. When DNA is damaged, p53 is involved in the activation of a DNA damage response (DDR). The cellular response turns to a repair but programmed cell death occurs if the DNA lesions are irreparable. In chemotherapy, one strategy is to induce a DDR by specifically damaging the DNA of cancer cells to induce their elimination. Many molecules are studied to develop more effective drugs with fewer side effects. I studied lamellarine D, a marine drug, and determined its modes of action and anti-cancer effects. The targets reached and the cell faith are different depending on the doses used. At low doses, nuclear topoisomerases are targeted, and cells enter senescence, while at higher doses, the mitochondria are affected and apoptotic cell death occurs. In my current main project, I'm studying another family of molecules, organometallic derivatives of indenoisoquinolines (topoisomerase inhibitors currently in phase 2 clinical trial), and their anticancer potential. We are deciphering the molecular mechanisms of action of several organometallics, linked to different metal atoms, on the cell cycle in connection with the DDR activation. A collaboration has been established with Prof L. Pelinski (ENS of Lille) for the synthesis of the compounds.Show less >
Show more >Cell cycle regulatory mechanisms are numerous and complex. Each phase is perfectly defined from a morphological and molecular point of view. The regulatory networks involved are based on signaling pathways that respond both to extracellular signals, in particular via specific receptors, and to intracellular checkpoints that ensure in real-time the cell's ability to pass into the next phase. Malfunctions of this regulation can lead to severe deregulations such as infertility linked to abnormal gametes or pathologies linked to aberrant and uncontrolled cell proliferation as in the case of cancers. I describe the research work carried out since my thesis on the mechanisms and effectors involved in the regulation and deregulation of the cell cycle. These studies have been approached in different biological models under physiological (meiosis in Xenopus oocytes) and pathological (cancer lines, ko mice) contexts. One of the main results obtained in the Xenopus oocyte meiosis project was to understand the role played by Myt1. This kinase regulates MPF activity. MPF (Cdk1-cyclin B complex) is a universal cell division factor that controls the entry into the M phase. I also showed in the same cellular model that a gasotransmitter, hydrogen sulfide (H2S), is involved in oocyte maturation by targeting the phosphatase Cdc25 responsible for MPF activation. In research projects focused on cell cycle deregulation in cancer, I have first characterized novel p53 tumor suppressor target genes. p53 is a transcription factor activated in response to various stresses (genotoxic, oncogenic, thermal, or hypoxic). p53 induces transcriptional activation or repression of genes coding proteins that regulate cell growth (p21 (Waf1), Rb) and/or entry into apoptosis (Bax, Puma, Noxa, etc.) to stop the proliferation of irreversibly damaged cells. I have demonstrated that PtprV (a transmembrane phosphatase), induced by p53, arrests the cell cycle in the G1 phase. When DNA is damaged, p53 is involved in the activation of a DNA damage response (DDR). The cellular response turns to a repair but programmed cell death occurs if the DNA lesions are irreparable. In chemotherapy, one strategy is to induce a DDR by specifically damaging the DNA of cancer cells to induce their elimination. Many molecules are studied to develop more effective drugs with fewer side effects. I studied lamellarine D, a marine drug, and determined its modes of action and anti-cancer effects. The targets reached and the cell faith are different depending on the doses used. At low doses, nuclear topoisomerases are targeted, and cells enter senescence, while at higher doses, the mitochondria are affected and apoptotic cell death occurs. In my current main project, I'm studying another family of molecules, organometallic derivatives of indenoisoquinolines (topoisomerase inhibitors currently in phase 2 clinical trial), and their anticancer potential. We are deciphering the molecular mechanisms of action of several organometallics, linked to different metal atoms, on the cell cycle in connection with the DDR activation. A collaboration has been established with Prof L. Pelinski (ENS of Lille) for the synthesis of the compounds.Show less >
Language :
Anglais
Français
Français
Collections :
Submission date :
2022-02-18T11:27:54Z
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