Étude du rôle de la signalisation PTK2B sur l'hyperexcitabilité neuronale médiée par Aβ1-42

Abstract

Les modifications de l'activité électrique neuronale sont parmi les premières altérations observées dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) et peuvent être induites par le traitement avec le peptide Aβ1-42 in vitro et in vivo. Des preuves récentes dans des modèles animaux indiquent que le gène à risque de MA PTK2B pourrait jouer un rôle dans la régulation de l'activité électrique neuronale et / ou de la transmission synaptique. Fait intéressant, l'expression de PTK2B est diminuée dans le cerveau des patients atteints de MA par rapport aux sujets sains et la surexpression de PTK2B inhibe la synaptotoxicité induite par Aβ1-42 dans les cultures de cellules hippocampiques de rats. Prises ensemble, ces données suggèrent que l'expression modifiée de PTK2B pourrait affecter les processus cellulaires conduisant à une hyperactivité neuronale dans le cerveau humain, contribuant ainsi à l'apparition et à la progression de la pathologie de la MA. Pour tester cette hypothèse, il est essentiel d'utiliser des modèles de cellules humaines récapitulant le paysage moléculaire unique observé dans les neurones humains. Cet objectif peut être atteint en utilisant des hiPSC pour générer des réseaux neuronaux en 2 ou 3 dimensions (organoïdes cérébraux). Les données préliminaires utilisant le séquençage d'ARN unicellulaire (scRNAseq) dans des organoïdes cérébraux âgés de 6 mois ont révélé des altérations transcriptionnelles significatives de neurones glutamatergiques PTK2B KO et HET par rapport aux de type sauvage (WT). Notamment, les gènes différentiellement exprimés (DEG) sont impliqués dans des processus biologiques clés liés à l'activité électrique neuronale et à la transmission synaptique, soutenant ainsi l'idée que la signalisation médiée par PTK2B pourrait jouer un rôle sur le cercle vicieux de l'excitation neuronale médiée par Aβ1-42. La caractérisation des composants moléculaires impliqués dans ce cercle vicieux est essentielle à la compréhension de la pathogenèse de la MA et à l'identification de cibles thérapeutiques potentielles. Dans ce projet, nous utiliserons des neurones dérivés de hiPSC et des organoïdes cérébraux pour décrire de manière exhaustive les conséquences de l'expression altérée de PTK2B pour les changements médiés par Aβ1-42 dans l'activité électrique et la transmission synaptique. Nous utiliserons également ces modèles pour caractériser, au niveau cellulaire, la voie de signalisation médiée par PTK2B responsable des changements électriques des neurones glutamatergiques dans les modèles AD.