Perspectives mécanistiques de la régulation des transporteurs de glucose avec et sans traitement médicamenteux pour le diabète de type 2

Abstract

Dans l'organisme, le tractus gastro-intestinal est l’organe endocrine le plus imposant. Il sécrète de nombreuses hormones qui exercent des actions endocrines et paracrines, jouant ainsi un rôle primordial dans l'homéostasie énergétique. Dans le diabète de type 2 (DT2), l'altération de l'excursion postprandiale du glucose, qui est l'un des traits caractéristiques de cette maladie, reflète non seulement une altération de l'absorption du glucose, mais aussi celle de la sécrétion d'hormones plasmatiques. Le trafic intestinal du glucose est principalement contrôlé par les transporteurs de glucose SGLT1 (transporteur actif), GLUT2 et GLUT5 (transporteur passif). La plupart des études n'ont porté que sur l'affinité et la capacité de ces transporteurs dans des conditions physiologiques, mais une compréhension mécanistique du trafic et de la voie de signalisation dans le DT2 fait défaut. Le SGLT2 est le principal transporteur de glucose exprimé dans le tubule proximal du rein, assurant la réabsorption du glucose dans la circulation sanguine. Cependant, il est également exprimé de manière hétérogène sur les cellules alpha du pancréas, suggérant son rôle dans la détection du glucose. Il a été récemment démontré que l'ARNm de la SLC5A2 (SGLT2) est également exprimé dans l'intestin grêle, bien que moins abondant que celui de la SLC5A1 (SGLT1). Les cellules entéroendocrines responsables de la libération des hormones intestinales partagent de nombreuses analogies dans leur mécanisme de sécrétion avec celui des cellules alpha pancréatique, en sécrétant plusieurs peptides dérivés du proglucagon, comme le GLP1, le GLP2, la glicentine et l'oxyntomoduline. Ainsi, la question posée est de savoir si le SGLT2 est exprimé par les cellules entéroendocrines intestinales et s’il contribue à la réponse hormonale dans la physiologie glucidique. De même, son rôle dans le diabète doit être approfondi et nécessite des recherches supplémentaires. De plus, la contribution paracrine possible des peptides dérivés du proglucagon sur l'expression et la signalisation des transporteurs de glucose doit être élucidée. Par conséquent, l'objectif principal de cette étude est de démontrer l'expression et la fonction du SGLT2 dans l'intestin humain, de comprendre en profondeur comment les multiples systèmes impliqués dans l'absorption et le trafic du glucose interagissent, et d'identifier les altérations de la cascade de signalisation en aval qui échouent dans l'obésité et le DT2