Evaluation des mécanismes immuno-pathologiques ...
Type de document :
Habilitation à diriger des recherches
URL permanente :
Titre :
Evaluation des mécanismes immuno-pathologiques impliqués dans la sévérité de l’asthme et perspectives thérapeutiques
Titre en anglais :
Evaluation of the immuno-pathological mechanisms involved in the severity of asthma and therapeutic perspectives
Auteur(s) :
Directeur(s) de thèse :
Chenivesse, Cecile
Date de soutenance :
2022-09-30
Président du jury :
Dubucquoi, Sylvain
Organisme de délivrance :
Université de Lille
École doctorale :
École doctorale Biologie-Santé (Lille)
Mot(s)-clé(s) :
Asthme -- Physiopathologie -- Effets de la polltution atmosphérique
Cellules T auxiliaires
Éosinophiles
Neutrophiles
Interleukines
Chimiokines -- Récepteurs
Asthme sévère
Allergènes
Remodelage Bronchique
Cellules T auxiliaires
Éosinophiles
Neutrophiles
Interleukines
Chimiokines -- Récepteurs
Asthme sévère
Allergènes
Remodelage Bronchique
Mot(s)-clé(s) en anglais :
Asthma -- Pathophysiology -- Effects of air pollution
T helper cells
Eosinophils
Neutrophils
Interleukins
Chemokines -- Receptors
Severe asthma
Allergens
Bronchial remodeling
T helper cells
Eosinophils
Neutrophils
Interleukins
Chemokines -- Receptors
Severe asthma
Allergens
Bronchial remodeling
Résumé :
L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes qui se traduit par une obstruction et une hyperréactivité bronchique. C’est une pathologie hétérogène dont les mécanismes inflammatoires sont induits par ...
Lire la suite >L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes qui se traduit par une obstruction et une hyperréactivité bronchique. C’est une pathologie hétérogène dont les mécanismes inflammatoires sont induits par une grande variété de types cellulaires de l’immunité adaptative et innée notamment les cellules T auxiliaires (Th2 et Th17), les éosinophiles et les neutrophiles. Les cellules de structures participent à la physiopathologie de l’asthme et sont responsables du remodelage tissulaire qui participe à l’obstruction bronchique. Schématiquement, l’asthme est divisé en 2 sous-types définis par le type d’inflammation, ainsi, l’asthme T2high est un asthme où prédominent les cytokines de type Th2 (IL-4/5/13) avec un infiltrat inflammatoire à éosinophiles alors que dans l’asthme T2low ce sont les cytokines de type Th17 (IL-17/22) et un infiltrat à neutrophiles qui dominent. Si plusieurs biothérapies sont disponibles pour les formes sévères d’asthmes T2high, les formes sévères T2low ne sont pas ciblées. L’objectif de mon projet est de définir des cibles thérapeutiques dans l’asthme sévère T2low. Pour cela, nous avons développé un modèle murin d’asthme chronique induit par l’allergène de chien qui reproduit l’inflammation T2low et le remodelage bronchique associé à l’asthme sévère. Afin de mieux caractériser le modèle, nous évaluerons sa corticorésistance qui est un critère de sévérité chez l’homme. Dans un second temps, nous évaluerons le rôle de cytokines impliquées dans l’activation des cellules de structures et le recrutement des neutrophiles. Ces cytokines de la famille de l’IL-10 (IL-19/20/24) et l’IL-22 sont augmentées dans notre modèle et chez les patients asthmatiques avec une corrélation à la sévérité de la pathologie. Ainsi, nous ciblerons ces molécules ou leurs récepteurs par différentes approches (souris KO/anticorps neutralisants) afin d’évaluer leur intérêt thérapeutique dans le contexte de l’asthme T2low. Afin de progresser vers une utilisation chez l’homme, la pertinence des résultats obtenus sera évaluée dans un projet de recherche translationnel. Cette étude a pour objet d’évaluer le lien entre les IL-20s et l’IL-22 et d’une part l’inflammation neutrophilique, d’autre part les marqueurs de remodelage des voies aériennes. Cette étude se fera en collaboration avec le service de Pneumologie et Immuno-Allergologie du CHU de Lille dirigé par la Pr Cécile Chenivesse pour la partie adulte et le service de pneumopédiatrie (Dr Antoine Deschildre et Dr Stéphanie Lejeune) pour la partie pédiatrique. A plus long terme, un nouveau projet sera mis en place dans le cadre de l’intégration du Dr Silvia Demoulin-Alexikova au sein du service des explorations fonctionnelles du CHU de Lille et à notre équipe de recherche. Elle possède une double compétence en immunologie et neurophysiologie respiratoires et est complémentaire à notre expertise en immunologie. L’objectif sera de développer un projet de neuro-immunologie respiratoire fondamental et translationnel.Lire moins >
Lire la suite >L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes qui se traduit par une obstruction et une hyperréactivité bronchique. C’est une pathologie hétérogène dont les mécanismes inflammatoires sont induits par une grande variété de types cellulaires de l’immunité adaptative et innée notamment les cellules T auxiliaires (Th2 et Th17), les éosinophiles et les neutrophiles. Les cellules de structures participent à la physiopathologie de l’asthme et sont responsables du remodelage tissulaire qui participe à l’obstruction bronchique. Schématiquement, l’asthme est divisé en 2 sous-types définis par le type d’inflammation, ainsi, l’asthme T2high est un asthme où prédominent les cytokines de type Th2 (IL-4/5/13) avec un infiltrat inflammatoire à éosinophiles alors que dans l’asthme T2low ce sont les cytokines de type Th17 (IL-17/22) et un infiltrat à neutrophiles qui dominent. Si plusieurs biothérapies sont disponibles pour les formes sévères d’asthmes T2high, les formes sévères T2low ne sont pas ciblées. L’objectif de mon projet est de définir des cibles thérapeutiques dans l’asthme sévère T2low. Pour cela, nous avons développé un modèle murin d’asthme chronique induit par l’allergène de chien qui reproduit l’inflammation T2low et le remodelage bronchique associé à l’asthme sévère. Afin de mieux caractériser le modèle, nous évaluerons sa corticorésistance qui est un critère de sévérité chez l’homme. Dans un second temps, nous évaluerons le rôle de cytokines impliquées dans l’activation des cellules de structures et le recrutement des neutrophiles. Ces cytokines de la famille de l’IL-10 (IL-19/20/24) et l’IL-22 sont augmentées dans notre modèle et chez les patients asthmatiques avec une corrélation à la sévérité de la pathologie. Ainsi, nous ciblerons ces molécules ou leurs récepteurs par différentes approches (souris KO/anticorps neutralisants) afin d’évaluer leur intérêt thérapeutique dans le contexte de l’asthme T2low. Afin de progresser vers une utilisation chez l’homme, la pertinence des résultats obtenus sera évaluée dans un projet de recherche translationnel. Cette étude a pour objet d’évaluer le lien entre les IL-20s et l’IL-22 et d’une part l’inflammation neutrophilique, d’autre part les marqueurs de remodelage des voies aériennes. Cette étude se fera en collaboration avec le service de Pneumologie et Immuno-Allergologie du CHU de Lille dirigé par la Pr Cécile Chenivesse pour la partie adulte et le service de pneumopédiatrie (Dr Antoine Deschildre et Dr Stéphanie Lejeune) pour la partie pédiatrique. A plus long terme, un nouveau projet sera mis en place dans le cadre de l’intégration du Dr Silvia Demoulin-Alexikova au sein du service des explorations fonctionnelles du CHU de Lille et à notre équipe de recherche. Elle possède une double compétence en immunologie et neurophysiologie respiratoires et est complémentaire à notre expertise en immunologie. L’objectif sera de développer un projet de neuro-immunologie respiratoire fondamental et translationnel.Lire moins >
Résumé en anglais : [en]
Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways that results in bronchial obstruction and hyperresponsiveness. It is a heterogeneous pathology whose inflammatory mechanisms are induced by a wide variety of adaptive ...
Lire la suite >Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways that results in bronchial obstruction and hyperresponsiveness. It is a heterogeneous pathology whose inflammatory mechanisms are induced by a wide variety of adaptive and innate immune cell types including T helper cells (Th2 and Th17), eosinophils and neutrophils. Structural cells participate in the pathophysiology of asthma and are responsible for tissue remodeling that contributes to bronchial obstruction. Asthma is schematically divided into 2 subtypes defined by the type of inflammation, thus, T2high asthma is an asthma where the Th2 type cytokines (IL-4/5/13) and eosinophils predominate whereas in T2low asthma, Th17 type cytokines (IL-17/22) and a neutrophilic infiltrate dominate. While several biotherapies are available for T2high severe asthma, T2low forms are not targeted. The objective of my project is to define therapeutic targets in T2low severe asthma. For this, we developed a mouse model of dog allergen-induced chronic asthma that reproduces the T2low inflammation and bronchial remodeling associated with severe asthma. In order to better characterize the model, we will evaluate its corticosteroid resistance, which is a standard of severity in humans. Secondly, we will evaluate the role of cytokines involved in the activation of structural cells and the recruitment of neutrophils. These cytokines of the IL-10 family (IL-19/20/24) and IL-22 are increased in our model and in asthmatic patients with a correlation to the pathology severity. Thus, we will target these molecules or their receptors by different approaches (KO mice/neutralizing antibodies) in order to assess their therapeutic interest in the context of T2low asthma. In order to progress towards use in humans, the relevance of the results obtained will be evaluated in a translational research project. The purpose of this study is to evaluate the link between IL-20s and IL-22 and on the one hand neutrophilic inflammation, on the other hand the markers of airway remodeling. This study will be carried out in collaboration with the Pneumology and Immuno-Allergology department of the Lille CHU directed by Pr Cécile Chenivesse for the adult part and the pneumopediatrics department (Dr Antoine Deschildre and Dr Stéphanie Lejeune) for the pediatric part. In the longer term, a new project will be set up as part of the integration of Dr Silvia Demoulin-Alexikova into the functional exploration department of the Lille CHU and into our research team. She has dual expertise in respiratory immunology and neurophysiology and she is complementary to our expertise in immunology. The objective will be to develop a fundamental and translational respiratory neuroimmunology project.Lire moins >
Lire la suite >Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways that results in bronchial obstruction and hyperresponsiveness. It is a heterogeneous pathology whose inflammatory mechanisms are induced by a wide variety of adaptive and innate immune cell types including T helper cells (Th2 and Th17), eosinophils and neutrophils. Structural cells participate in the pathophysiology of asthma and are responsible for tissue remodeling that contributes to bronchial obstruction. Asthma is schematically divided into 2 subtypes defined by the type of inflammation, thus, T2high asthma is an asthma where the Th2 type cytokines (IL-4/5/13) and eosinophils predominate whereas in T2low asthma, Th17 type cytokines (IL-17/22) and a neutrophilic infiltrate dominate. While several biotherapies are available for T2high severe asthma, T2low forms are not targeted. The objective of my project is to define therapeutic targets in T2low severe asthma. For this, we developed a mouse model of dog allergen-induced chronic asthma that reproduces the T2low inflammation and bronchial remodeling associated with severe asthma. In order to better characterize the model, we will evaluate its corticosteroid resistance, which is a standard of severity in humans. Secondly, we will evaluate the role of cytokines involved in the activation of structural cells and the recruitment of neutrophils. These cytokines of the IL-10 family (IL-19/20/24) and IL-22 are increased in our model and in asthmatic patients with a correlation to the pathology severity. Thus, we will target these molecules or their receptors by different approaches (KO mice/neutralizing antibodies) in order to assess their therapeutic interest in the context of T2low asthma. In order to progress towards use in humans, the relevance of the results obtained will be evaluated in a translational research project. The purpose of this study is to evaluate the link between IL-20s and IL-22 and on the one hand neutrophilic inflammation, on the other hand the markers of airway remodeling. This study will be carried out in collaboration with the Pneumology and Immuno-Allergology department of the Lille CHU directed by Pr Cécile Chenivesse for the adult part and the pneumopediatrics department (Dr Antoine Deschildre and Dr Stéphanie Lejeune) for the pediatric part. In the longer term, a new project will be set up as part of the integration of Dr Silvia Demoulin-Alexikova into the functional exploration department of the Lille CHU and into our research team. She has dual expertise in respiratory immunology and neurophysiology and she is complementary to our expertise in immunology. The objective will be to develop a fundamental and translational respiratory neuroimmunology project.Lire moins >
Langue :
Anglais
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Date de dépôt :
2023-02-10T14:02:40Z
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