Cibler la plasticité cellulaire et métabolique endothéliale dans l'angiogenèse pathologique

Abstract

Ce manuscrit soumis pour « l'Habilitation à Diriger des Recherches » présente un aperçu de mon activité de formation et de recherche depuis l'obtention de ma thèse de doctorat sous la forme d'un curriculum vitae détaillé accompagné d'un bref résumé, ainsi qu'une description des quatre axes de recherche que je développe actuellement dans mon équipe. En annexe, je présente 3 manuscrits publiés et 2 articles de synthèse couvrant les débuts de ma carrière scientifique qui, selon moi, illustrent mon expertise et mettent en évidence les domaines dans lesquels j'ai apporté une certaine contribution. Un résumé scientifique général de ce travail est présenté ci-dessous : Les cellules endothéliales (CE), tapissant les surfaces internes des vaisseaux sanguins et lymphatiques, sont exposées à une grande variété de stimuli mécaniques et biologiques qui diffèrent selon le tissu dans lequel elles siègent. Afin de répondre aux exigences physiologiques locales et d'assurer l’homéostasie, les CE doivent adapter leur phénotype de façon dynamique. Un degré élevé de plasticité est donc requis. La plasticité des EC se traduit par la remarquable hétérogénéité de l'endothélium. Malgré leurs similitudes morphologiques et fonctionnelles apparentes, les CE présentent différents phénotypes spécialisés, caractérisés par des signatures d'expression génique distinctes. Un exemple clé est la diversification/spécification de l'endothélium vasculaire en sous-types distincts au cours du développement précoce. Les cellules endothéliales de la pointe migrent au premier plan et sont suivies par les cellules de la tige, qui allongent le bourgeon vasculaire. Les phénotypes des cellules de pointe et de la tige sont modulés dynamiquement sous le contrôle du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et de la signalisation Notch, et implique une reprogrammation métabolique. Les EC adultes se présentent généralement dans un processus de repos, mais affichent également une capacité remarquable à subir des changements phénotypiques en réponse à une agression ou au cours d'une maladie. Des études récentes de séquençage d'ARN sur cellules unique (scRNA-seq) fournissent des informations sur l'hétérogénéité des CE dans les tumeurs, conduisant à l'identification de la plasticité métabolique. Les CE sont également capables de reprogrammer leur identité et de donner naissance à d'autres types de cellules. Par exemple, lors de l'hématopoïèse embryonnaire, les CE hémogéniques se reprogramment en cellules hématopoïétiques greffables. De plus, les CE peuvent subir un processus appelé transition endothélio-mésenchymateuse (EndMT) pour donner naissance à des cellules de type mésenchymateux. Cette plasticité est cruciale pour la réparation/remodelage physiologique des tissus, mais elle est aussi le moteur de l'angiogenèse pathologique. Les axes de recherche mis en évidence dans ce manuscrit se concentre sur la compréhension des voies de signalisation et des signaux environnementaux sous-tendant la plasticité endothéliale impliquée dans l'angiogenèse pathologique au niveau cellulaire et métabolique avec l'objectif final d'explorer de nouvelles thérapies à orientation vasculaire.