Rôle des neurones synthétisant le monoxyde d'azote dans la maturation et la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique

Abstract

L'apparition de la puberté et la régulation de la fertilité chez les mammifères sont régies par un réseau neuronal complexe, principalement situé dans l'hypothalamus, qui converge vers les neurones à gonadotrophine (GnRH), principaux régulateurs de la sécrétion de gonadotrophine et de la croissance et de la fonction des gonades en période postnatale. Les trois composantes de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HHG) interagissent étroitement et dépendent les unes des autres pour permettre le dialogue complexe entre le système nerveux central et la périphérie, indispensable au bon développement du système GnRH (y compris les changements dans l'expression et la signalisation de la GnRH) lui-même crucial à la maturation sexuelle et au fonctionnement normal du système. Au cours du développement embryonnaire, ces neurones doivent passer de la placode olfactive à leur emplacement définitif dans le cerveau en nombre suffisant, puis établir les connexions afférentes qui permettront la libération pulsatile du peptide GnRH et la libération ultérieure des gonadotrophines (hormone folliculo-stimulante ; FSH, et hormone lutéinisante ; LH). Des études concernant la maturation de l’axe HHG et le déclenchement de la puberté ont mis en évidence une période critique pour le bon déroulement de ces deux phénomènes. Cette période, qui s’étend de la première semaine postnatale au sixième mois de vie de l’individu chez l’Homme, est appelée minipuberté. La minipuberté est une activation transitoire de l’axe HHG, se traduisant par une sécrétion importante de gonadotropines (LH et FSH). Chez le garçon, cette synthèse hormonale permet d’augmenter le niveau de testostérone circulant, induisant une croissance du pénis et des testicules. Chez la fille, les niveaux élevés de gonadotropines ont pour effets d’augmenter le niveau d’œstradiol et d’entraîner la maturation des follicules ovariens. Si cette minipuberté est altérée, l’appareil génital des individus concernés ne se développe pas comme il le devrait ; les niveaux aberrants de FSH à la minipuberté pourraient influencer non seulement la puberté et la fertilité de l’individu à l’âge mais aussi la croissance, la maturation du réseau neuronal, la composition corporelle, la répartition des graisses, la pression artérielle et le métabolisme des lipides et du glucose en modifiant leur programmation, contribuant ainsi au risque de développer de nombreuses maladies non transmissibles.

Dès les années 90, le monoxide d’azote (NO) a été présenté comme une molécule clé dans la sécrétion préovulatoire de GnRH/LH, et les résultats de différents groupes ont suggéré l'interaction des neurones synthétisant le NO (nNOS) avec le système GnRH, et leur implication dans la régulation de la fonction de reproduction. Parallèlement, un ensemble considérable de preuves soutient un rôle déterminant de la kisspeptine dans le contrôle de la sécrétion de GnRH. Cependant, les données acquises jusqu'à présent n'ont pas permis de mettre en lumière les mécanismes exacts qui régulent la maturation de la GnRH, sa montée en puissance et sa libération pulsatile, ces sujets restant en débat. De même, bien que le NO soit reconnu depuis longtemps comme un acteur clé dans la régulation hormonale centrale de l'ovulation à l'âge adulte, les mécanismes exacts de son action dans le contrôle de la sécrétion de GnRH restent inconnus. Plus important encore, personne n'a envisagé la possibilité que le NO puisse agir à un stade plus précoce en tant que régulateur principal des neurones de la GnRH avant la puberté, participant ainsi à la maturation de l'axe neuroendocrinien pendant la petite enfance (c'est-à-dire la minipuberté). A cette fin, je coordonne deux projets indépendants dans le but de répondre aux questions jusqu'à présent non élucidées concernant 1) l'importance de la minipuberté (i.e. la maturation et le fonctionnement corrects du système à GnRH pendant la petite enfance) pour le développement global du cerveau et l'établissement des fonctions reproductives et non reproductives [miniNO] 2) le rôle déterminant plausible de la signalisation NO pendant la minipuberté dans les altérations de la minipuberté associées à la naissance prématurée [miniNO] et 3) la présence possible d'un réseau kisspeptin-nNOS-GnRH (KiNG), responsable de l'élaboration du profil de libération de la GnRH [KiNG]. J'ai bon espoir que les résultats des études susmentionnées nous permettront de mieux comprendre comment cet axe neuroendocrinien est régulé pendant la petite enfance, mais aussi à l'âge adulte, et qu'ils ouvriront peut-être la voie à des stratégies thérapeutiques contre des maladies non-transmissibles.