Structure–activity relationships of ...
Type de document :
Compte-rendu et recension critique d'ouvrage
Titre :
Structure–activity relationships of imidazole-derived 2-[N-carbamoylmethyl-alkylamino]acetic acids, dual binders of human insulin-degrading enzyme
Auteur(s) :
Charton, Julie [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Gauriot, Marion [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Totobenazara, Jane [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Hennuyer, Nathalie [Auteur]
Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 [RNMCD]
Dumont, Julie [Auteur]
Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 [RNMCD]
Bosc, Damien [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Maréchal, Xavier [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Elbakali, Jamal [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Herledan, Adrien [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Wen, Xiaoan [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Ronco, Cyril [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Gras-Masse, Hélène [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Heninot, Antoine [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Pottiez, Virginie [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Landry, Valérie [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Staels, Bart [Auteur]
Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 [RNMCD]
Institut Européen de Génomique du Diabète - European Genomic Institute for Diabetes - FR 3508 [EGID]
Liang, Wenguang [Auteur]
The University of Chicago Medicine [Chicago]
Leroux, Florence [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Tang, Wei-Jen [Auteur]
The University of Chicago Medicine [Chicago]
Déprez, Benoit [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Deprez-Poulain, Rebecca [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
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Biostructures et Decouverte de Medicament
Gauriot, Marion [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Totobenazara, Jane [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Hennuyer, Nathalie [Auteur]
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Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 [RNMCD]
Dumont, Julie [Auteur]
Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 [RNMCD]
Bosc, Damien [Auteur]
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Biostructures et Decouverte de Medicament
Maréchal, Xavier [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Elbakali, Jamal [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Herledan, Adrien [Auteur]
Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 [M2SV]
Wen, Xiaoan [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Ronco, Cyril [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Gras-Masse, Hélène [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Heninot, Antoine [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Pottiez, Virginie [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Landry, Valérie [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Staels, Bart [Auteur]
Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 [RNMCD]
Institut Européen de Génomique du Diabète - European Genomic Institute for Diabetes - FR 3508 [EGID]
Liang, Wenguang [Auteur]
The University of Chicago Medicine [Chicago]
Leroux, Florence [Auteur]
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Biostructures et Decouverte de Medicament
Tang, Wei-Jen [Auteur]
The University of Chicago Medicine [Chicago]
Déprez, Benoit [Auteur]
Biostructures et Decouverte de Medicament
Deprez-Poulain, Rebecca [Auteur]
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Biostructures et Decouverte de Medicament
Titre de la revue :
European Journal of Medicinal Chemistry
Pagination :
547-567
Éditeur :
Elsevier
Date de publication :
2015-01
ISSN :
0223-5234
Mot(s)-clé(s) en anglais :
Enzymes
human insulin-degrading enzyme
Structure activity relationships
Amyloid-beta
peptides
Inhibitors
X-ray diffraction
Docking
human insulin-degrading enzyme
Structure activity relationships
Amyloid-beta
peptides
Inhibitors
X-ray diffraction
Docking
Discipline(s) HAL :
Chimie/Chimie thérapeutique
Sciences du Vivant [q-bio]/Sciences pharmaceutiques/Pharmacologie
Sciences du Vivant [q-bio]/Sciences pharmaceutiques/Pharmacologie
Résumé en anglais : [en]
Insulin degrading enzyme (IDE) is a zinc metalloprotease that degrades small amyloid peptides such as amyloid-â and insulin. So far the dearth of IDE-specific pharmacological inhibitors impacts the understanding of its ...
Lire la suite >Insulin degrading enzyme (IDE) is a zinc metalloprotease that degrades small amyloid peptides such as amyloid-â and insulin. So far the dearth of IDE-specific pharmacological inhibitors impacts the understanding of its role in the physiopathology of Alzheimer's disease, amyloid-â clearance, and its validation as a potential therapeutic target. Hit 1 was previously discovered by high-throughput screening. Here we describe the structure-activity study, that required the synthesis of 48 analogues. We found that while the carboxylic acid, the imidazole and the tertiary amine were critical for activity, the methyl ester was successfully optimized to an amide or a 1,2,4-oxadiazole. Along with improving their activity, compounds were optimized for solubility, lipophilicity and stability in plasma and microsomes. The docking or co-crystallization of some compounds at the exosite or the catalytic site of IDE provided the structural basis for IDE inhibition. The pharmacokinetic properties of best compounds 44 and 46 were measured in vivo. As a result, 44 (BDM43079) and its methyl ester precursor 48 (BDM43124) are useful chemical probes for the exploration of IDE's role.Lire moins >
Lire la suite >Insulin degrading enzyme (IDE) is a zinc metalloprotease that degrades small amyloid peptides such as amyloid-â and insulin. So far the dearth of IDE-specific pharmacological inhibitors impacts the understanding of its role in the physiopathology of Alzheimer's disease, amyloid-â clearance, and its validation as a potential therapeutic target. Hit 1 was previously discovered by high-throughput screening. Here we describe the structure-activity study, that required the synthesis of 48 analogues. We found that while the carboxylic acid, the imidazole and the tertiary amine were critical for activity, the methyl ester was successfully optimized to an amide or a 1,2,4-oxadiazole. Along with improving their activity, compounds were optimized for solubility, lipophilicity and stability in plasma and microsomes. The docking or co-crystallization of some compounds at the exosite or the catalytic site of IDE provided the structural basis for IDE inhibition. The pharmacokinetic properties of best compounds 44 and 46 were measured in vivo. As a result, 44 (BDM43079) and its methyl ester precursor 48 (BDM43124) are useful chemical probes for the exploration of IDE's role.Lire moins >
Langue :
Anglais
Vulgarisation :
Non
Source :
Fichiers
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