Étude de MUC1 en physiopathologie rénale
Type de document :
Habilitation à diriger des recherches
URL permanente :
Titre :
Étude de MUC1 en physiopathologie rénale
Titre en anglais :
MUC1 mucin function in renal physiopathology
Auteur(s) :
Gnemmi, Viviane [Auteur]
Miniaturisation pour la Synthèse, l’Analyse et la Protéomique - UAR 3290 [MSAP]
Miniaturisation pour la Synthèse, l’Analyse et la Protéomique - UAR 3290 [MSAP]
Directeur(s) de thèse :
Aubert, Sebastien
Date de soutenance :
2020-03-04
Président du jury :
Van Seuningen, Isabelle
Organisme de délivrance :
Université de Lille
École doctorale :
École doctorale Biologie Santé de Lille
Laboratoires ou autres structures partenaires :
UMR-S-1172 Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT - Neurosciences et Cancer (JPArc)
Mot(s)-clé(s) :
Mucines
Rein -- Physiopathologie
Rein -- Cancer
Transition épithélio-mésenchymateuse
Insuffisance rénale aiguë
Fibrose rénale
Rôle immunomodulateur
Sénescence cellulaire
Rein -- Physiopathologie
Rein -- Cancer
Transition épithélio-mésenchymateuse
Insuffisance rénale aiguë
Fibrose rénale
Rôle immunomodulateur
Sénescence cellulaire
Mot(s)-clé(s) en anglais :
Mucins
Kidney -- Physiopathology
Renal cancer
Epithelial-Mesenchymal Transition
Acute renal injury
Immunomodulatory function
Cellular senescence
Kidney -- Physiopathology
Renal cancer
Epithelial-Mesenchymal Transition
Acute renal injury
Immunomodulatory function
Cellular senescence
Résumé :
La mucine MUC1 est une O-glycoprotéine membranaire d’expression ubiquitaire. Elle assure des fonctions de protection des épithéliums par son long domaine extra-cellulaire. En contexte pathologique, MUC1 est impliquée dans ...
Lire la suite >La mucine MUC1 est une O-glycoprotéine membranaire d’expression ubiquitaire. Elle assure des fonctions de protection des épithéliums par son long domaine extra-cellulaire. En contexte pathologique, MUC1 est impliquée dans la cancérogenèse, en particulier par sa partie intra-cellulaire capable de migrer à la mitochondrie et au noyau, conférant des capacités de survie et de prolifération aux cellules tumorales. Principale mucine exprimée au niveau rénal, MUC1 est localisée à l’apex des tubules distaux et collecteurs. Son expression devient diffuse et circonférentielle dans le cancer rénal et est associée à un mauvais pronostic. La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est un processus dynamique défini par la conversion de cellules épithéliales polarisées en cellules mésenchymateuses capables de migration et d’invasion. Ce processus physiologique est impliqué dans des situations pathologiques, comme le cancer ou la fibrose. Considérée comme un marqueur épithélial, MUC1 a été décrite comme réprimée au cours de la TEM par SNAIL, un des facteurs de transcription-clé de la TEM. Néanmoins, les propriétés oncogénique de MUC1 nous ont amené à déterminer si MUC1 pouvait activer la TEM rénale. Nos travaux ont montré que MUC1 et SNAIL étaient surexprimés dans des carcinomes rénaux sarcomatoïdes et dans des lignées cellulaires cancéreuses rénales. L’expression de MUC1 était capable d’augmenter celle de SNAIL et des marqueurs mésenchymateux et d’accroître les capacités de migration et d’invasion des cellules cancéreuses. L’étude du promoteur du gène SNAI1 a montré que la partie intra-cellulaire de MUC1 était capable de s’y fixer afin de favoriser l’activation de la transcription de SNAI1 par la β-caténine. L’insuffisance rénale aiguë (IRA) dont les causes fréquentes sont ischémique ou toxique peut se compliquer d’une fibrose rénale, en raison d’une réparation cellulaire inadaptée. Sur des biopsies humaines de greffon rénal et dans un modèle murin (souris sauvages et déficientes pour Muc1), nous avons montré que les cellules épithéliales tubulaires en souffrance exprimaient MUC1 et présentaient une TEM partielle au cours de l’IRA induite par ischémie-reperfusion. Muc1 était néphroprotecteur lors de la phase initiale, mais délétère et pro-fibrosant aux phases tardives. Ce rôle double de MUC1 au décours de l’IRA était rapporté à l’activation et à la persistance de la TEM. Les perspectives de recherche portent sur le potentiel rôle immunomodulateur de MUC1 et l’impact de la sénescence cellulaire dans la fibrose rénale. L’inflammation joue un rôle déterminant dans la réponse rénale au cours de l’IRA. MUC1 est surexprimée dans les macrophages pro-inflammatoires. Or, dans un modèle murin d’IRA induite par le lipopolysaccharide (LPS), nous avons observé que l’expression de Muc1 était associée à une meilleure réponse rénale et à une inhibition de la voie de l’inflammation LPS/TLR4/NF-kB. Ces données préliminaires suggèrent que MUC1 serait induite par l’inflammation et, par rétro contrôle négatif, l’inhiberait. Des travaux sont en cours afin de déterminer le mécanisme de l’inhibition du TLR4, principal récepteur de l’immunité innée impliqué au cours de l’IRA, par MUC1. La sénescence cellulaire est un processus physiologique, caractérisé par un arrêt définitif du cycle cellulaire et impliqué dans des processus pathologiques, comme le cancer et la fibrose. Dans une étude préliminaire, nous envisageons de mettre au point des marqueurs de sénescence sur des biopsies de patients greffés rénaux, montrant des lésions en lien avec l’ischémie-reperfusion. Notre objectif est de déterminer si la mise en évidence d’une sénescence cellulaire serait prédictive de la survie du greffon rénal.Lire moins >
Lire la suite >La mucine MUC1 est une O-glycoprotéine membranaire d’expression ubiquitaire. Elle assure des fonctions de protection des épithéliums par son long domaine extra-cellulaire. En contexte pathologique, MUC1 est impliquée dans la cancérogenèse, en particulier par sa partie intra-cellulaire capable de migrer à la mitochondrie et au noyau, conférant des capacités de survie et de prolifération aux cellules tumorales. Principale mucine exprimée au niveau rénal, MUC1 est localisée à l’apex des tubules distaux et collecteurs. Son expression devient diffuse et circonférentielle dans le cancer rénal et est associée à un mauvais pronostic. La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est un processus dynamique défini par la conversion de cellules épithéliales polarisées en cellules mésenchymateuses capables de migration et d’invasion. Ce processus physiologique est impliqué dans des situations pathologiques, comme le cancer ou la fibrose. Considérée comme un marqueur épithélial, MUC1 a été décrite comme réprimée au cours de la TEM par SNAIL, un des facteurs de transcription-clé de la TEM. Néanmoins, les propriétés oncogénique de MUC1 nous ont amené à déterminer si MUC1 pouvait activer la TEM rénale. Nos travaux ont montré que MUC1 et SNAIL étaient surexprimés dans des carcinomes rénaux sarcomatoïdes et dans des lignées cellulaires cancéreuses rénales. L’expression de MUC1 était capable d’augmenter celle de SNAIL et des marqueurs mésenchymateux et d’accroître les capacités de migration et d’invasion des cellules cancéreuses. L’étude du promoteur du gène SNAI1 a montré que la partie intra-cellulaire de MUC1 était capable de s’y fixer afin de favoriser l’activation de la transcription de SNAI1 par la β-caténine. L’insuffisance rénale aiguë (IRA) dont les causes fréquentes sont ischémique ou toxique peut se compliquer d’une fibrose rénale, en raison d’une réparation cellulaire inadaptée. Sur des biopsies humaines de greffon rénal et dans un modèle murin (souris sauvages et déficientes pour Muc1), nous avons montré que les cellules épithéliales tubulaires en souffrance exprimaient MUC1 et présentaient une TEM partielle au cours de l’IRA induite par ischémie-reperfusion. Muc1 était néphroprotecteur lors de la phase initiale, mais délétère et pro-fibrosant aux phases tardives. Ce rôle double de MUC1 au décours de l’IRA était rapporté à l’activation et à la persistance de la TEM. Les perspectives de recherche portent sur le potentiel rôle immunomodulateur de MUC1 et l’impact de la sénescence cellulaire dans la fibrose rénale. L’inflammation joue un rôle déterminant dans la réponse rénale au cours de l’IRA. MUC1 est surexprimée dans les macrophages pro-inflammatoires. Or, dans un modèle murin d’IRA induite par le lipopolysaccharide (LPS), nous avons observé que l’expression de Muc1 était associée à une meilleure réponse rénale et à une inhibition de la voie de l’inflammation LPS/TLR4/NF-kB. Ces données préliminaires suggèrent que MUC1 serait induite par l’inflammation et, par rétro contrôle négatif, l’inhiberait. Des travaux sont en cours afin de déterminer le mécanisme de l’inhibition du TLR4, principal récepteur de l’immunité innée impliqué au cours de l’IRA, par MUC1. La sénescence cellulaire est un processus physiologique, caractérisé par un arrêt définitif du cycle cellulaire et impliqué dans des processus pathologiques, comme le cancer et la fibrose. Dans une étude préliminaire, nous envisageons de mettre au point des marqueurs de sénescence sur des biopsies de patients greffés rénaux, montrant des lésions en lien avec l’ischémie-reperfusion. Notre objectif est de déterminer si la mise en évidence d’une sénescence cellulaire serait prédictive de la survie du greffon rénal.Lire moins >
Résumé en anglais : [en]
MUC1 mucin is an O-glycoprotein, expressed by numerous epithelia. Bearing a long extra cellular domain, MUC1 was recognized to protect cells from external stress. Furthermore, MUC1 is overexpressed in tumours, and its ...
Lire la suite >MUC1 mucin is an O-glycoprotein, expressed by numerous epithelia. Bearing a long extra cellular domain, MUC1 was recognized to protect cells from external stress. Furthermore, MUC1 is overexpressed in tumours, and its intracellular domain was demonstrated to localize to mitochondria and nuclei to confer pro-survival properties of cancer cells. In the kidney, MUC1 is normally localized at the apex of distal tubules and collecting ducts. MUC1 overexpression in renal cancer was demonstrated to negatively impact prognosis. Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is a dynamic process characterized by the switch from static and polarized epithelial cells to mesenchymal cells able to migrate. EMT was described to occur during organogenesis, but also to participate in repair/fibrosis and cancer. MUC1 was initially reported to be repressed by SNAIL, one EMT key-transcription factor. Considering MUC1 oncogenesis properties, we asked if MUC1 could activate EMT in cancer and non-cancer renal models. In human renal carcinoma with sarcomatoid features and in renal cancer cell lines, we observed that both MUC1 and SNAIL were overexpressed. MUC1 expression was sufficient to induce SNAIL and mesenchymal factors expressions and to increase migration and invasion properties of renal cancer cells. By chromatin immunoprecipitation, we were able to demonstrate that MUC1 binds to SNAI1 promoter and favours upregulation of SNAI1 transcription by β-catenin. In acute kidney injury (AKI), maladaptive repair contributes to fibrogenesis. In human kidney biopsies and in a mouse model, we observed that injured renal tubular cells expressed MUC1 and mesenchymal factors, in favor of partial EMT during ischemia/reperfusion-induced AKI. Muc1 was described to favour kidney function in early steps of AKI, but was associated with renal fibrosis in late time observation. This Muc1 dual function during AKI was related to EMT activation and persistence. Research prospects will be about potential MUC1 immunomodulatory function during AKI and cellular senescence impact on renal fibrosis. Contribution of inflammatory cells in renal fate after AKI is demonstrated. We observed that MUC1 was overexpressed in pro-inflammatory macrophages. In a mouse AKI model induced by Lipopolysaccharide (LPS), we observed that Muc1 protects kidney function and reduces renal pro-inflammatory cytokines secretion. This suggests that MUC1, activated by inflammation could inhibit LPS/TLR4/NF-kB inflammatory axis, in order to regulate necroinflammation during AKI early steps. Work is in progress to determine how TLR4 axis is inhibited by MUC1. Cellular senescence is defined by definitive cell cycle arrest and is involved in aging, fibrosis and cancer. We plan to look for senescence in renal fibrogenesis after AKI. We first aim to set up senescence detection tools in human allograft kidney biopsies. Our objective is to determine if cellular senescence will be an early predictive factor to poor renal allograft survival.Lire moins >
Lire la suite >MUC1 mucin is an O-glycoprotein, expressed by numerous epithelia. Bearing a long extra cellular domain, MUC1 was recognized to protect cells from external stress. Furthermore, MUC1 is overexpressed in tumours, and its intracellular domain was demonstrated to localize to mitochondria and nuclei to confer pro-survival properties of cancer cells. In the kidney, MUC1 is normally localized at the apex of distal tubules and collecting ducts. MUC1 overexpression in renal cancer was demonstrated to negatively impact prognosis. Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is a dynamic process characterized by the switch from static and polarized epithelial cells to mesenchymal cells able to migrate. EMT was described to occur during organogenesis, but also to participate in repair/fibrosis and cancer. MUC1 was initially reported to be repressed by SNAIL, one EMT key-transcription factor. Considering MUC1 oncogenesis properties, we asked if MUC1 could activate EMT in cancer and non-cancer renal models. In human renal carcinoma with sarcomatoid features and in renal cancer cell lines, we observed that both MUC1 and SNAIL were overexpressed. MUC1 expression was sufficient to induce SNAIL and mesenchymal factors expressions and to increase migration and invasion properties of renal cancer cells. By chromatin immunoprecipitation, we were able to demonstrate that MUC1 binds to SNAI1 promoter and favours upregulation of SNAI1 transcription by β-catenin. In acute kidney injury (AKI), maladaptive repair contributes to fibrogenesis. In human kidney biopsies and in a mouse model, we observed that injured renal tubular cells expressed MUC1 and mesenchymal factors, in favor of partial EMT during ischemia/reperfusion-induced AKI. Muc1 was described to favour kidney function in early steps of AKI, but was associated with renal fibrosis in late time observation. This Muc1 dual function during AKI was related to EMT activation and persistence. Research prospects will be about potential MUC1 immunomodulatory function during AKI and cellular senescence impact on renal fibrosis. Contribution of inflammatory cells in renal fate after AKI is demonstrated. We observed that MUC1 was overexpressed in pro-inflammatory macrophages. In a mouse AKI model induced by Lipopolysaccharide (LPS), we observed that Muc1 protects kidney function and reduces renal pro-inflammatory cytokines secretion. This suggests that MUC1, activated by inflammation could inhibit LPS/TLR4/NF-kB inflammatory axis, in order to regulate necroinflammation during AKI early steps. Work is in progress to determine how TLR4 axis is inhibited by MUC1. Cellular senescence is defined by definitive cell cycle arrest and is involved in aging, fibrosis and cancer. We plan to look for senescence in renal fibrogenesis after AKI. We first aim to set up senescence detection tools in human allograft kidney biopsies. Our objective is to determine if cellular senescence will be an early predictive factor to poor renal allograft survival.Lire moins >
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2021-06-23T16:32:04Z
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