Maladies rénales et Endothélium RAGE ...
Type de document :
Habilitation à diriger des recherches
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Titre :
Maladies rénales et Endothélium RAGE (receptor for advanced glycation end products) : de l’inflammation au vieillissement
Titre en anglais :
Kidney diseases and Endothelium RAGE (receptor for advanced glycation end products): from inflammation to aging
Auteur(s) :
Frimat, Marie [Auteur]
Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement (RID-AGE) - U1167
Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement (RID-AGE) - U1167
Directeur(s) de thèse :
Boulanger, Eric
Date de soutenance :
2021-02-09
Président du jury :
Hazzan, Marc
Organisme de délivrance :
Université de Lille
École doctorale :
École doctorale Biologie Santé de Lille
Mot(s)-clé(s) :
Produits de glycosylation avancés -- Récepteurs
Reins -- Vieillissement
Vaisseaux sanguins -- Vieillissement
Reins -- Maladies
Maladies vasculaires
Réponse immunitaire
Endothélium
Hème
Complément (immunologie) -- Activation
Reconnaissance moléculaire
Reins -- Vieillissement
Vaisseaux sanguins -- Vieillissement
Reins -- Maladies
Maladies vasculaires
Réponse immunitaire
Endothélium
Hème
Complément (immunologie) -- Activation
Reconnaissance moléculaire
Mot(s)-clé(s) en anglais :
Advanced glycation products -- Receptors
Renal aging
Blood vessels aging
Kidney diseases
Vascular diseases
Immune response
Endothelium
Heme
Complement activation
Molecular recognition
Renal aging
Blood vessels aging
Kidney diseases
Vascular diseases
Immune response
Endothelium
Heme
Complement activation
Molecular recognition
Résumé :
Notre compréhension actuelle du récepteur des produits finaux de glycation avancée, RAGE, repose principalement sur l’étude de ses interactions avec les AGEs (produits de glycation avancée, d'après lesquels il est nommé), ...
Lire la suite >Notre compréhension actuelle du récepteur des produits finaux de glycation avancée, RAGE, repose principalement sur l’étude de ses interactions avec les AGEs (produits de glycation avancée, d'après lesquels il est nommé), en particulier dans le diabète sucré. Le RAGE est cependant plus largement impliqué dans l'immunité et l’inflammation, reconnaissant plus de 28 ligands dont beaucoup de PAMPs (pathogen associated molecular pattern) et DAMPs (danger associated molecular pattern), le conduisant à être aujourd’hui considéré comme un PRR (pattern recognition receptor). La délétion de RAGE s’est avérée, dans des modèles murins, protectrice contre des maladies cardiovasculaires, la maladie d'Alzheimer ou, comme nous l’avons montré récemment, le vieillissement rénal. Nous avons ainsi émis l’hypothèse que le RAGE, via ses effets pro-inflammatoires, -oxydants, -apoptotiques, -fibrosants, pourrait être un moteur du vieillissement (« inflammaging »), ouvrant de nombreuses perspectives au développement de thérapies anti-RAGE. Il persiste cependant de nombreuses questions, et notamment : quels sont les paramètres modulant la liaison de RAGE à ses ligands et avec quelles conséquences fonctionnelles ? Les voies de signalisation activées sont-elles spécifiques au ligand, au tissu ou encore à la configuration de RAGE (homodimérique, oligomérique ou hétérodimérique) ? RAGE est-il un acteur de l’hétérogénéité d’expression phénotypique de certaines pathologies en particulier vasculaires et peut-il constituer dans ces dernières une cible thérapeutique potentielle ? En s’appuyant sur des modèles de pathologies vasculaires et/ou rénales ciblées de par un accès privilégié à des données ou échantillons issus de cohortes de patients déjà constituées (microangiopathies thrombotiques (MAT), syndrome des anti-phopholipides (SAPL), vasculopathies liées à l’insuffisance rénale chronique), nous poursuivrons l’étude des mécanismes d’activation endothéliale et d’accélération du vieillissement en ciblant le rôle du RAGE dans ces processus. Nous étudierons en particulier les rapports de RAGE avec les autres récepteurs de l’immunité innée, tels que les TLRs, et définiront dans quelles mesures ces interactions potentielles modulent l’impact en aval sur la signalisation intracellulaire et leurs conséquences pro-inflammatoires. Ayant récemment identifié l’hème, produit de l’hémolyse, comme un ligand du RAGE, nous analyserons, si à la manière des systèmes du complément et de l’heme-oxygenase, RAGE est impliqué dans la susceptibilité d’atteinte de certains lits vasculaires en condition hémolytique. Nous analyserons également si l’inhibition pharmacologique de ce récepteur permet de diminuer la réponse inflammatoire ou si cette inhibition s’avère compenser par l’activation d’autres récepteurs. L’objectif de ce projet sera donc d’améliorer la compréhension des mécanismes impliquant RAGE dans l’activation endothéliale et, conduisant à travers des processus inflammatoires et oxydatifs à un vieillissement vasculaire et rénal prématuré. Nous espérons ainsi participer à déchiffrer le rôle du RAGE dans le vieillissement et à comprendre comment moduler avantageusement son activation pour un vieillissement réussi.Lire moins >
Lire la suite >Notre compréhension actuelle du récepteur des produits finaux de glycation avancée, RAGE, repose principalement sur l’étude de ses interactions avec les AGEs (produits de glycation avancée, d'après lesquels il est nommé), en particulier dans le diabète sucré. Le RAGE est cependant plus largement impliqué dans l'immunité et l’inflammation, reconnaissant plus de 28 ligands dont beaucoup de PAMPs (pathogen associated molecular pattern) et DAMPs (danger associated molecular pattern), le conduisant à être aujourd’hui considéré comme un PRR (pattern recognition receptor). La délétion de RAGE s’est avérée, dans des modèles murins, protectrice contre des maladies cardiovasculaires, la maladie d'Alzheimer ou, comme nous l’avons montré récemment, le vieillissement rénal. Nous avons ainsi émis l’hypothèse que le RAGE, via ses effets pro-inflammatoires, -oxydants, -apoptotiques, -fibrosants, pourrait être un moteur du vieillissement (« inflammaging »), ouvrant de nombreuses perspectives au développement de thérapies anti-RAGE. Il persiste cependant de nombreuses questions, et notamment : quels sont les paramètres modulant la liaison de RAGE à ses ligands et avec quelles conséquences fonctionnelles ? Les voies de signalisation activées sont-elles spécifiques au ligand, au tissu ou encore à la configuration de RAGE (homodimérique, oligomérique ou hétérodimérique) ? RAGE est-il un acteur de l’hétérogénéité d’expression phénotypique de certaines pathologies en particulier vasculaires et peut-il constituer dans ces dernières une cible thérapeutique potentielle ? En s’appuyant sur des modèles de pathologies vasculaires et/ou rénales ciblées de par un accès privilégié à des données ou échantillons issus de cohortes de patients déjà constituées (microangiopathies thrombotiques (MAT), syndrome des anti-phopholipides (SAPL), vasculopathies liées à l’insuffisance rénale chronique), nous poursuivrons l’étude des mécanismes d’activation endothéliale et d’accélération du vieillissement en ciblant le rôle du RAGE dans ces processus. Nous étudierons en particulier les rapports de RAGE avec les autres récepteurs de l’immunité innée, tels que les TLRs, et définiront dans quelles mesures ces interactions potentielles modulent l’impact en aval sur la signalisation intracellulaire et leurs conséquences pro-inflammatoires. Ayant récemment identifié l’hème, produit de l’hémolyse, comme un ligand du RAGE, nous analyserons, si à la manière des systèmes du complément et de l’heme-oxygenase, RAGE est impliqué dans la susceptibilité d’atteinte de certains lits vasculaires en condition hémolytique. Nous analyserons également si l’inhibition pharmacologique de ce récepteur permet de diminuer la réponse inflammatoire ou si cette inhibition s’avère compenser par l’activation d’autres récepteurs. L’objectif de ce projet sera donc d’améliorer la compréhension des mécanismes impliquant RAGE dans l’activation endothéliale et, conduisant à travers des processus inflammatoires et oxydatifs à un vieillissement vasculaire et rénal prématuré. Nous espérons ainsi participer à déchiffrer le rôle du RAGE dans le vieillissement et à comprendre comment moduler avantageusement son activation pour un vieillissement réussi.Lire moins >
Résumé en anglais : [en]
Our current understanding of the receptor for advanced glycation end products, RAGE, relies heavily upon research about its interactions with AGEs (advanced glycation products, after which it is named), especially in ...
Lire la suite >Our current understanding of the receptor for advanced glycation end products, RAGE, relies heavily upon research about its interactions with AGEs (advanced glycation products, after which it is named), especially in diabetes mellitus. RAGE is more broadly involved in both immunity and inflammation with more than 28 known ligands including many PAMPs (pathogen associated molecular pattern) and DAMPs (danger associated molecular pattern), leading it to be considered as a pattern recognition receptor. In mice, RAGE deletion has been shown to be protective against cardiovascular and Alzheimer’s diseases and, as our team has recently shown, against renal ageing. Thus, we hypothesize this receptor could be a driver of ageing ("inflammaging") through its pro-inflammatory, -oxidative, -apoptotic, -fibrotic effects, opening up significant possibilities in the development of anti-RAGE therapeutics. Many questions remain, however: to what extent do the different RAGE ligands compete for binding, and how does this competition modulate its activation? Are the activated signalling pathways ligand-specific, tissue-specific or perhaps specific to the configuration of RAGE in its homodimeric, oligomeric or proposed heterodimeric (e.g. with TLRs) forms? Is RAGE an actor for the heterogeneity of clinical diseases expression, especially vascular pathologies? Could it be a potential therapeutic target in these pathologies? From models of vascular or renal diseases for which we have privileged access to data or samples from constituted patient cohorts (thrombotic microangiopathies, TMA; antipholipid syndrome, APLS; vasculopathies related to chronic renal failure), we will continue to study the mechanisms of endothelial activation and acceleration of ageing and will focus on the role of RAGE in these processes. We will study the relationships between RAGE and other receptors of innate immunity, such as TLRs and will define to what extent these potential interactions modulate the downstream impact on intracellular signalling and their pro-inflammatory consequences. Having recently identified haem, a product of haemolysis, as a ligand to RAGE, we will analyse whether, like the complement and heme-oxygenase systems, RAGE is involved in the susceptibility of some vascular beds to damage in haemolytic conditions. We will also investigate whether the pharmacological inhibition of RAGE reduce the inflammatory response or whether this is compensated by the activation of other receptors. The objective of this project will therefore be to improve our understanding of the mechanisms involving RAGE in endothelial activation and leading to premature vascular and renal ageing through inflammatory and oxidative processes. We thus hope to participate in deciphering the role of RAGE in ageing and to understand how to advantageously modulate its activation for successful ageing.Lire moins >
Lire la suite >Our current understanding of the receptor for advanced glycation end products, RAGE, relies heavily upon research about its interactions with AGEs (advanced glycation products, after which it is named), especially in diabetes mellitus. RAGE is more broadly involved in both immunity and inflammation with more than 28 known ligands including many PAMPs (pathogen associated molecular pattern) and DAMPs (danger associated molecular pattern), leading it to be considered as a pattern recognition receptor. In mice, RAGE deletion has been shown to be protective against cardiovascular and Alzheimer’s diseases and, as our team has recently shown, against renal ageing. Thus, we hypothesize this receptor could be a driver of ageing ("inflammaging") through its pro-inflammatory, -oxidative, -apoptotic, -fibrotic effects, opening up significant possibilities in the development of anti-RAGE therapeutics. Many questions remain, however: to what extent do the different RAGE ligands compete for binding, and how does this competition modulate its activation? Are the activated signalling pathways ligand-specific, tissue-specific or perhaps specific to the configuration of RAGE in its homodimeric, oligomeric or proposed heterodimeric (e.g. with TLRs) forms? Is RAGE an actor for the heterogeneity of clinical diseases expression, especially vascular pathologies? Could it be a potential therapeutic target in these pathologies? From models of vascular or renal diseases for which we have privileged access to data or samples from constituted patient cohorts (thrombotic microangiopathies, TMA; antipholipid syndrome, APLS; vasculopathies related to chronic renal failure), we will continue to study the mechanisms of endothelial activation and acceleration of ageing and will focus on the role of RAGE in these processes. We will study the relationships between RAGE and other receptors of innate immunity, such as TLRs and will define to what extent these potential interactions modulate the downstream impact on intracellular signalling and their pro-inflammatory consequences. Having recently identified haem, a product of haemolysis, as a ligand to RAGE, we will analyse whether, like the complement and heme-oxygenase systems, RAGE is involved in the susceptibility of some vascular beds to damage in haemolytic conditions. We will also investigate whether the pharmacological inhibition of RAGE reduce the inflammatory response or whether this is compensated by the activation of other receptors. The objective of this project will therefore be to improve our understanding of the mechanisms involving RAGE in endothelial activation and leading to premature vascular and renal ageing through inflammatory and oxidative processes. We thus hope to participate in deciphering the role of RAGE in ageing and to understand how to advantageously modulate its activation for successful ageing.Lire moins >
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2022-01-24T17:31:24Z
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