Vers une immunothérapie ciblée des pneumonies ...
Type de document :
Habilitation à diriger des recherches
URL permanente :
Titre :
Vers une immunothérapie ciblée des pneumonies bactériennes résistantes aux antibiotiques
Titre en anglais :
To a target immunotherapy against bacterial pneumonia resistant to antibiotics
Auteur(s) :
Directeur(s) de thèse :
SIRARD, Jean-Claude
Date de soutenance :
2022-06-23
Président du jury :
SIRARD, Jean-Claude
Organisme de délivrance :
Université de Lille
École doctorale :
École doctorale Biologie Santé de Lille
Mot(s)-clé(s) :
Pneumonie bactérienne -- Résistance aux antibiotiques
Immunostimulation
Immunoconjugués
Flagelline
Récepteurs toll-like
Cellules dendritiques
Interleukine 22
Immunostimulation
Immunoconjugués
Flagelline
Récepteurs toll-like
Cellules dendritiques
Interleukine 22
Mot(s)-clé(s) en anglais :
Bacterial pneumonia
Resistance to antibiotics
Immunostimulation
Immunoconjugates
Flagellin
Toll-like receptors
Dendritic cells
Interleukin 22
Resistance to antibiotics
Immunostimulation
Immunoconjugates
Flagellin
Toll-like receptors
Dendritic cells
Interleukin 22
Résumé :
Les antibiotiques ont révolutionné la médecine moderne mais leur utilisation a été suivie de l’émergence de bactéries résistantes. La résistance à plusieurs antibiotiques représente une réelle menace d’impasse thérapeutique. ...
Lire la suite >Les antibiotiques ont révolutionné la médecine moderne mais leur utilisation a été suivie de l’émergence de bactéries résistantes. La résistance à plusieurs antibiotiques représente une réelle menace d’impasse thérapeutique. D'après l’Organisation Mondiale de la Santé, les pneumonies communautaires ou associées aux soins sont un problème majeur de santé publique en particulier face aux bactéries pathogènes, Streptococcus pneumoniae et Klebsiella pneumoniae. Des traitements alternatifs par immuno-adjuvantation des antibiotiques représentent une stratégie intéressante pour pallier ce problème. La flagelline, protéine structurale du flagelle bactérien, se lie au récepteur Toll-Like Receptor 5 (TLR5) et active des défenses immunitaires innées à large spectre d'activité anti-infectieuse, rendant peu probable l’émergence de résistance. J’ai montré que l’administration systémique de flagelline active les cellules dendritiques (DC), qui stimule la production l’interleukine 22 (IL-22) par les cellules lymphoïdes innées de type 3 (ILC3). Cette immunostimulation mobilise des réponses immunitaires protectrices dans les poumons. La flagelline recombinante FliC∆174-400 brevetée par le laboratoire d’accueil stimule la signalisation dépendante de TLR5, est atténuée dans sa capacité à activer l'inflammasome NAIP/NLRC4 et, est moins immunogène que la flagelline native. Avec la découverte des TLR, des essais de thérapie anti-infectieuse par immunostimulation ont vu le jour. Cependant, l’expression ubiquitaire des TLR génère des réponses inflammatoires non désirée. Cibler TLR5 dans les poumons afin d'activer l'immunité antibactérienne locale est un moyen de contrer les pneumonies bactériennes. Mon projet vise à cibler TLR5 dans le parenchyme pulmonaire en utilisant des immunoconjugés constitués d'anticorps spécifiques des DC et liés par chimie-click à la flagelline recombinante FliC∆174-400. Ainsi, cette stratégie permettra d’activer spécifiquement la production pulmonaire d’IL-22 et d’éviter toute réponse pro-inflammatoire qui pourraient être médiée par l’activation d’autres cellules sensibles à la flagelline. Cette biothérapie permettrait ainsi de proposer une solution alternative aux contrôles des pneumonies résistantes aux antibiotiques. Mon projet s’organise en 3 axes : (i) Générer des immunoconjugués pour activer spécifiquement les défenses antibactériennes du poumon. La flagelline recombinante FliC∆174-400 sera couplée à une immunoglobuline invalidée pour ces fonctions effectrices cytotoxiques par « chimie click » pour cibler les DC pulmonaires et activer la production locale d'IL-22. Mes résultats préliminaires sur les poumons d'animaux infectés par K. pneumoniae suggèrent que les DC inflammatoires sont les cellules à cibler par les immunoconjugués. (ii) Développer des modèles murins et cellulaires de pneumonies résistantes aux antibiotiques afin d’évaluer le potentiel thérapeutique de ces immunoconjugués. (iii) Définir le mode d’action de cette nouvelle thérapie ainsi que des biomarqueurs pour envisager sa future utilisation chez l’homme. Je propose d'étudier la pharmacocinétique de la flagelline dans l’animal par des tests immunologiques. De plus, une approche multi-omiques et de cytométrie en flux multi-paramétriques sera appliquée pour analyser la pharmacodynamique de la flagelline sur les animaux. Pour finir, des modèles de cellules primaires seront mis en place pour analyser les effets de la flagelline chez l’homme. L'ensemble de ces données devraient définir des signatures immunologiques associées à l'efficacité des immunothérapies et mettre en lumière des biomarqueurs utilisable lors de futures études cliniques. Ce programme de recherche permettra de développer des approches immuno-thérapeutiques innovantes pour lutter contre les pneumonies bactériennes. La retombée majeure sera la valorisation des immunoconjugués. A long terme, le développement de candidat médicament se poursuivra avec la mise en place d'essais cliniques.Lire moins >
Lire la suite >Les antibiotiques ont révolutionné la médecine moderne mais leur utilisation a été suivie de l’émergence de bactéries résistantes. La résistance à plusieurs antibiotiques représente une réelle menace d’impasse thérapeutique. D'après l’Organisation Mondiale de la Santé, les pneumonies communautaires ou associées aux soins sont un problème majeur de santé publique en particulier face aux bactéries pathogènes, Streptococcus pneumoniae et Klebsiella pneumoniae. Des traitements alternatifs par immuno-adjuvantation des antibiotiques représentent une stratégie intéressante pour pallier ce problème. La flagelline, protéine structurale du flagelle bactérien, se lie au récepteur Toll-Like Receptor 5 (TLR5) et active des défenses immunitaires innées à large spectre d'activité anti-infectieuse, rendant peu probable l’émergence de résistance. J’ai montré que l’administration systémique de flagelline active les cellules dendritiques (DC), qui stimule la production l’interleukine 22 (IL-22) par les cellules lymphoïdes innées de type 3 (ILC3). Cette immunostimulation mobilise des réponses immunitaires protectrices dans les poumons. La flagelline recombinante FliC∆174-400 brevetée par le laboratoire d’accueil stimule la signalisation dépendante de TLR5, est atténuée dans sa capacité à activer l'inflammasome NAIP/NLRC4 et, est moins immunogène que la flagelline native. Avec la découverte des TLR, des essais de thérapie anti-infectieuse par immunostimulation ont vu le jour. Cependant, l’expression ubiquitaire des TLR génère des réponses inflammatoires non désirée. Cibler TLR5 dans les poumons afin d'activer l'immunité antibactérienne locale est un moyen de contrer les pneumonies bactériennes. Mon projet vise à cibler TLR5 dans le parenchyme pulmonaire en utilisant des immunoconjugés constitués d'anticorps spécifiques des DC et liés par chimie-click à la flagelline recombinante FliC∆174-400. Ainsi, cette stratégie permettra d’activer spécifiquement la production pulmonaire d’IL-22 et d’éviter toute réponse pro-inflammatoire qui pourraient être médiée par l’activation d’autres cellules sensibles à la flagelline. Cette biothérapie permettrait ainsi de proposer une solution alternative aux contrôles des pneumonies résistantes aux antibiotiques. Mon projet s’organise en 3 axes : (i) Générer des immunoconjugués pour activer spécifiquement les défenses antibactériennes du poumon. La flagelline recombinante FliC∆174-400 sera couplée à une immunoglobuline invalidée pour ces fonctions effectrices cytotoxiques par « chimie click » pour cibler les DC pulmonaires et activer la production locale d'IL-22. Mes résultats préliminaires sur les poumons d'animaux infectés par K. pneumoniae suggèrent que les DC inflammatoires sont les cellules à cibler par les immunoconjugués. (ii) Développer des modèles murins et cellulaires de pneumonies résistantes aux antibiotiques afin d’évaluer le potentiel thérapeutique de ces immunoconjugués. (iii) Définir le mode d’action de cette nouvelle thérapie ainsi que des biomarqueurs pour envisager sa future utilisation chez l’homme. Je propose d'étudier la pharmacocinétique de la flagelline dans l’animal par des tests immunologiques. De plus, une approche multi-omiques et de cytométrie en flux multi-paramétriques sera appliquée pour analyser la pharmacodynamique de la flagelline sur les animaux. Pour finir, des modèles de cellules primaires seront mis en place pour analyser les effets de la flagelline chez l’homme. L'ensemble de ces données devraient définir des signatures immunologiques associées à l'efficacité des immunothérapies et mettre en lumière des biomarqueurs utilisable lors de futures études cliniques. Ce programme de recherche permettra de développer des approches immuno-thérapeutiques innovantes pour lutter contre les pneumonies bactériennes. La retombée majeure sera la valorisation des immunoconjugués. A long terme, le développement de candidat médicament se poursuivra avec la mise en place d'essais cliniques.Lire moins >
Résumé en anglais : [en]
Antibiotics have revolutionized modern medicine, but their use has been followed by the emergence of resistant bacteria. Resistance to several classes of antibiotics represent a real threat of therapeutic impasse. According ...
Lire la suite >Antibiotics have revolutionized modern medicine, but their use has been followed by the emergence of resistant bacteria. Resistance to several classes of antibiotics represent a real threat of therapeutic impasse. According to the World Health Organization, community-acquired or healthcare-associated pneumonia is a major public health problem, particularly in the face of pathogenic bacteria, Streptococcus pneumoniae and Klebsiella pneumoniae resistant to antibiotics. Alternative treatments by immunoadjuvantation of antibiotics represent an interesting strategy to overcome this problem. Flagellin, the structural protein of the bacterial flagellum, binds specifically to Toll-Like Receptor 5 (TLR5) and activates innate immune defenses with a broad spectrum of anti-infectious activity, making the emergence of resistance unlikely. As shown during my research, the systemic administration of flagellin activates the functional maturation of dendritic cells (DC), that stimulates the production of interleukin 22 (IL-22) by type 3 innate lymphoid cells (ILC3). This immunostimulation mobilizes protective immune responses in lungs. The recombinant flagellin FliC∆174-400 patented by the laboratory stimulates TLR5-dependent signaling, is attenuated in its ability to activate the NAIP/NLRC4 inflammasome, and is less immunogenic than native flagellin. With the discovery of TLRs, trials of anti-infectious therapy by immunostimulation have emerged. However, the ubiquitous expression of TLRs generates inflammatory responses outside the pathological site. Targeting TLR5 in the lungs to activate local antibacterial innate immunity is a way to counter bacterial pneumonia. My project aims to target TLR5 in the lung parenchyma using immunoconjugates compose of antibodies specific for lung DC linked by click-chemistry to the recombinant flagellin FliC∆174-400. Thus, this strategy will specifically activate the pulmonary production of IL-22 and avoid any pro-inflammatory response that could be mediated by the activation of other flagellin-sensitive cells. This unique biotherapy to boost innate immunity would thus make it possible to offer an alternative solution to the control of antibiotic-resistant pneumonia. Finally, the project is part of a new strategy with high potential for development to counter antibiotic resistance. My project is organized in 3 axes: (i) Generate immunoconjugates to specifically activate lung antibacterial defenses. For this purpose, the recombinant flagellin FliC∆174-400 will be coupled to an immunoglobulin invalidated for these cytotoxic effector functions by “click chemistry” to target the pulmonary DCs and activate the local production of IL-22. My preliminary results on the lungs of animals infected with K. pneumoniae suggest that inflammatory DCs are the cells to be targeted by immunoconjugates. (ii) Develop murine and cellular models of antibiotic-resistant pneumonia in order to assess the therapeutic potential of these immunoconjugates. (iii) Define the mode of action of this new therapy as well as biomarkers to consider its future use in humans. I propose to study the pharmacokinetics of flagellin in animals by immunological tests. In addition, a multi-omics and multi-parametric flow cytometry approach will be applied to analyze the pharmacodynamics of flagellin in animals. Finally, primary cell models will be set up to analyze the effects of flagellin in humans. All of these data should define immunological signatures associated with the efficacy of immunotherapies and highlight biomarkers that can be used in future clinical studies. This research program will make it possible to develop innovative immuno-therapeutic approaches to fight against bacterial pneumonia and identify biomarkers of the efficacy of these treatments. The major spin-off will be the valorization of immunoconjugates. In the long term, the development of drug candidates will continue with the implementation of clinical trials.Lire moins >
Lire la suite >Antibiotics have revolutionized modern medicine, but their use has been followed by the emergence of resistant bacteria. Resistance to several classes of antibiotics represent a real threat of therapeutic impasse. According to the World Health Organization, community-acquired or healthcare-associated pneumonia is a major public health problem, particularly in the face of pathogenic bacteria, Streptococcus pneumoniae and Klebsiella pneumoniae resistant to antibiotics. Alternative treatments by immunoadjuvantation of antibiotics represent an interesting strategy to overcome this problem. Flagellin, the structural protein of the bacterial flagellum, binds specifically to Toll-Like Receptor 5 (TLR5) and activates innate immune defenses with a broad spectrum of anti-infectious activity, making the emergence of resistance unlikely. As shown during my research, the systemic administration of flagellin activates the functional maturation of dendritic cells (DC), that stimulates the production of interleukin 22 (IL-22) by type 3 innate lymphoid cells (ILC3). This immunostimulation mobilizes protective immune responses in lungs. The recombinant flagellin FliC∆174-400 patented by the laboratory stimulates TLR5-dependent signaling, is attenuated in its ability to activate the NAIP/NLRC4 inflammasome, and is less immunogenic than native flagellin. With the discovery of TLRs, trials of anti-infectious therapy by immunostimulation have emerged. However, the ubiquitous expression of TLRs generates inflammatory responses outside the pathological site. Targeting TLR5 in the lungs to activate local antibacterial innate immunity is a way to counter bacterial pneumonia. My project aims to target TLR5 in the lung parenchyma using immunoconjugates compose of antibodies specific for lung DC linked by click-chemistry to the recombinant flagellin FliC∆174-400. Thus, this strategy will specifically activate the pulmonary production of IL-22 and avoid any pro-inflammatory response that could be mediated by the activation of other flagellin-sensitive cells. This unique biotherapy to boost innate immunity would thus make it possible to offer an alternative solution to the control of antibiotic-resistant pneumonia. Finally, the project is part of a new strategy with high potential for development to counter antibiotic resistance. My project is organized in 3 axes: (i) Generate immunoconjugates to specifically activate lung antibacterial defenses. For this purpose, the recombinant flagellin FliC∆174-400 will be coupled to an immunoglobulin invalidated for these cytotoxic effector functions by “click chemistry” to target the pulmonary DCs and activate the local production of IL-22. My preliminary results on the lungs of animals infected with K. pneumoniae suggest that inflammatory DCs are the cells to be targeted by immunoconjugates. (ii) Develop murine and cellular models of antibiotic-resistant pneumonia in order to assess the therapeutic potential of these immunoconjugates. (iii) Define the mode of action of this new therapy as well as biomarkers to consider its future use in humans. I propose to study the pharmacokinetics of flagellin in animals by immunological tests. In addition, a multi-omics and multi-parametric flow cytometry approach will be applied to analyze the pharmacodynamics of flagellin in animals. Finally, primary cell models will be set up to analyze the effects of flagellin in humans. All of these data should define immunological signatures associated with the efficacy of immunotherapies and highlight biomarkers that can be used in future clinical studies. This research program will make it possible to develop innovative immuno-therapeutic approaches to fight against bacterial pneumonia and identify biomarkers of the efficacy of these treatments. The major spin-off will be the valorization of immunoconjugates. In the long term, the development of drug candidates will continue with the implementation of clinical trials.Lire moins >
Langue :
Français
Collections :
Date de dépôt :
2022-12-07T17:56:01Z
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