Le facteur de transcription E2F1 contrôle la voie du récepteur au GLP-1 dans les cellules bêta pancréatiques

Abstract

Le diabète de type 2 (DT2) se caractérise par une résistance à l’insuline des tissus périphériques associée à une altération de la sécrétion d’insuline par les cellules bêta pancréatiques.Cibler la voie du glucagon-like peptide 1 (Glp-1) dans le traitement du DT2 est une stratégie thérapeutique qui permet d’améliorer la sécrétion d’insuline chez les patients diabétiques (1). Nous avons récemment démontré que le facteur de transcription et régulateur du cycle cellulaire E2f1 est impliqué dans l’homéostasie glucidique en modulant la masse et la fonction des cellules bêta pancréatiques (2). Cependant, le lien entre ces voies de signalisation reste inexploré. Afin d’étudier le rôle de E2f1 dans le maintien de la fonction et l’identité des cellules bêta, nous avons généré un modèle spécifique murin d’invalidation d’E2f1 dans les cellules bêta (E2f1bêta-/-).Nous avons observé que la perte d’expression de E2f1 dans la cellule bêta entraine une intolérance au glucose associée à une diminution de la sécrétion d’insuline, sans altération de la masse de cellules bêta. Des analyses moléculaires d’îlots de souris E2f1-/- révèlentune diminution de l’expression des marqueurs de cellules bêta, comme le récepteur au Glp-1. Des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine ont mis en évidence une fixation directe de E2f1 sur le promoteur du Glp-1r. Enfin, le traitement d’îlots humains non diabétiques par un inhibiteur pharmacologique de E2F1 entraine une diminution de l’expression du GLP-1R, associée à une perte de l'effet incrétine de l’agoniste du GLP-1R exendine-4 sur la sécrétion d'insuline. En conclusion, nos résultats mettent en évidence le rôle clé de E2f1 dans le contrôle de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose et au Glp-1 ainsi que dans le maintien de l’identité cellulaire. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement du DT2.(1) Muller TD, Finan B, Bloom SR, D'Alessio D, Drucker DJ, Flatt PR, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. 2019;30:72-130.(2) Fajas L, Annicotte JS, Miard S, Sarruf D, Watanabe M, Auwerx J. Impaired pancreatic growth, beta cell mass, and beta cell function in E2F1 (-/- )mice. J Clin Invest. 2004;113(9):1288-95.