Titre :

The small-molecule SMARt751 reverses Mycobacterium tuberculosis resistance to ethionamide in acute and chronic mouse models of tuberculosis

Auteur(s) :

Flipo, Marion [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Frita, Rosangela [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Bourotte, Marilyne [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Bioversys AG [Basel]
Martínez-Martínez, María [Auteur]
GlaxoSmithKline [GSK]
Boesche, Markus [Auteur]
Cellzome GmbH
Boyle, Gary [Auteur]
David Jack Centre for R&D
Derimanov, Geo [Auteur]
GlaxoSmithKline [GSK]
Drewes, Gerard [Auteur]
Cellzome GmbH
Gamallo, Pablo [Auteur]
GlaxoSmithKline [GSK]
Ghidelli-Disse, Sonja [Auteur]
GlaxoSmithKline [GSK]
Gresham, Stephanie [Auteur]
David Jack Centre for R&D
Jiménez, Elena [Auteur]
GlaxoSmithKline [GSK]
de Mercado, Jaime [Auteur]
GlaxoSmithKline [GSK]
Pérez-Herrán, Esther [Auteur]
GlaxoSmithKline [GSK]
Porras-de Francisco, Esther [Auteur]
GlaxoSmithKline [GSK]
Rullas, Joaquín [Auteur]
GlaxoSmithKline [GSK]
Casado, Patricia [Auteur]
GlaxoSmithKline [GSK]
Leroux, Florence [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Plateformes Lilloises en Biologie et Santé - UAR 2014 - US 41 [PLBS]
Piveteau, Catherine [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Kiass, Mehdi [Auteur]
Centre National de Référence pour la tuberculose et les mycobactéries = National Reference Center for tuberculosis and mycobacteria [Bruxelles] [NRC Tuberc&myco]
Mathys, Vanessa [Auteur]
Centre National de Référence pour la tuberculose et les mycobactéries = National Reference Center for tuberculosis and mycobacteria [Bruxelles] [NRC Tuberc&myco]
Soetaert, Karine [Auteur]
Centre National de Référence pour la tuberculose et les mycobactéries = National Reference Center for tuberculosis and mycobacteria [Bruxelles] [NRC Tuberc&myco]
Megalizzi, Véronique [Auteur]
Université libre de Bruxelles [ULB]
Tanina, Abdalkarim [Auteur]
Université libre de Bruxelles [ULB]
Wintjens, René [Auteur]
Université libre de Bruxelles [ULB]
Antoine, Rudy [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Brodin, Priscille [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Plateformes Lilloises en Biologie et Santé - UAR 2014 - US 41 [PLBS]
Delorme, Vincent [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Moune, Martin [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Djaout, Kamel [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Slupek, Stéphanie [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Kemmer, Christian [Auteur]
Bioversys AG [Basel]
Gitzinger, Marc [Auteur]
Bioversys AG [Basel]
Ballell, Lluis [Auteur]
GlaxoSmithKline [GSK]
Mendoza-Losana, Alfonso [Auteur]
GlaxoSmithKline [GSK]
Universidad Carlos III de Madrid [Madrid] [UC3M]
Lociuro, Sergio [Auteur correspondant]
Bioversys AG [Basel]
Déprez, Benoît [Auteur correspondant]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Plateformes Lilloises en Biologie et Santé - UAR 2014 - US 41 [PLBS]
Barros-Aguirre, David [Auteur]
GlaxoSmithKline [GSK]
Remuiñán, Modesto [Auteur correspondant]
GlaxoSmithKline [GSK]
Willand, nicolas [Auteur correspondant]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Baulard, Alain [Auteur correspondant]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Plateformes Lilloises en Biologie et Santé - UAR 2014 - US 41 [PLBS]

Titre de la revue :

Science Translational Medicine

Éditeur :

American Association for the Advancement of Science (AAAS)

Date de publication :

2022-05-04

ISSN :

1946-6234

Discipline(s) HAL :

Sciences du Vivant [q-bio]

Résumé en anglais : [en]

The sensitivity of Mycobacterium tuberculosis , the pathogen that causes tuberculosis (TB), to antibiotic prodrugs is dependent on the efficacy of the activation process that transforms the prodrugs into their active ...
Lire la suite >The sensitivity of Mycobacterium tuberculosis , the pathogen that causes tuberculosis (TB), to antibiotic prodrugs is dependent on the efficacy of the activation process that transforms the prodrugs into their active antibacterial moieties. Various oxidases of M. tuberculosis have the potential to activate the prodrug ethionamide. Here, we used medicinal chemistry coupled with a phenotypic assay to select the N-acylated 4-phenylpiperidine compound series. The lead compound, SMARt751, interacted with the transcriptional regulator VirS of M. tuberculosis , which regulates the mymA operon encoding a monooxygenase that activates ethionamide. SMARt751 boosted the efficacy of ethionamide in vitro and in mouse models of acute and chronic TB. SMARt751 also restored full efficacy of ethionamide in mice infected with M. tuberculosis strains carrying mutations in the ethA gene, which cause ethionamide resistance in the clinic. SMARt751 was shown to be safe in tests conducted in vitro and in vivo. A model extrapolating animal pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters to humans predicted that as little as 25 mg of SMARt751 daily would allow a fourfold reduction in the dose of ethionamide administered while retaining the same efficacy and reducing side effects.Lire moins >

Langue :

Anglais

Comité de lecture :

Oui

Audience :

Internationale

Vulgarisation :

Non

Projet ANR :

Reprogrammation de la bioactivation des thioamides comme alternative antituberculeuse
Plateau de microscopie de criblage à haut débit et d'analyse à très haute résolution

Collections :

• Centre d'Infection et d'Immunité de Lille (CIIL) - U1019 - UMR 9017

Source :

Harvested from HAL