Effets d'une exposition précoce et chronique ...
Document type :
Thèse
Title :
Effets d'une exposition précoce et chronique à l'exposition aux produits finaux de glycationavancée d'origine alimentaire sur l'inflammation chronique à bas bruit et les troubles liés àl'âge
English title :
Effects of Early-Life and Chronic Exposure to Dietary Advanced Glycation End-Products on Chronic Low-Grade Inflammation and Age-Associated Disorders
Author(s) :
Nogueira Silva Lima, Matheus [Auteur]
Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167 [RID-AGE]
Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167 [RID-AGE]
Thesis director(s) :
Frédéric Tessier
Defence date :
2023-09-29
Jury president :
Cristina DELGADO-ANDRADE
Michael HELLWIG
Hélène EUTAMENE
Frédéric TESSIER
Carine DELAYRE-ORTHEZ
Michael HELLWIG
Hélène EUTAMENE
Frédéric TESSIER
Carine DELAYRE-ORTHEZ
Jury member(s) :
Cristina DELGADO-ANDRADE
Michael HELLWIG
Hélène EUTAMENE
Frédéric TESSIER
Carine DELAYRE-ORTHEZ
Michael HELLWIG
Hélène EUTAMENE
Frédéric TESSIER
Carine DELAYRE-ORTHEZ
Accredited body :
Université de Lille
Doctoral school :
Biologie Santé
Keyword(s) :
Glycation
Carboxymethyl-lysine
lysine
RAGE
Inflammaging
Stress oxydatif
Sénescence
Carboxymethyl-lysine
lysine
RAGE
Inflammaging
Stress oxydatif
Sénescence
English keyword(s) :
Glycation
Carboxymethyl-lysine
lysine
RAGE
Inflammaging
Senescence
Oxidative stress
Carboxymethyl-lysine
lysine
RAGE
Inflammaging
Senescence
Oxidative stress
HAL domain(s) :
Sciences du Vivant [q-bio]/Biochimie, Biologie Moléculaire
Sciences du Vivant [q-bio]/Ecologie, Environnement/Santé
Sciences du Vivant [q-bio]/Ecologie, Environnement/Santé
French abstract :
Au cours des dernières décennies, l'espérance de vie humaine a augmenté. Cependant,malgré les progrès médicaux, la population croissante de personnes âgées a été associée à uneprévalence plus élevée de maladies liées à ...
Show more >Au cours des dernières décennies, l'espérance de vie humaine a augmenté. Cependant,malgré les progrès médicaux, la population croissante de personnes âgées a été associée à uneprévalence plus élevée de maladies liées à l'âge. Parmi les divers facteurs, l'alimentation joue unrôle important dans le développement de maladies chroniques. Il est admis qu'une alimentationdéséquilibrée contribue à l'accélération du stress oxydant, de la sénescence cellulaire et peut avoirun impact sur la modulation de l'axe intestin-cerveau et du microbiote. L'effet des habitudesalimentaires à long terme sur la régulation métabolique intergénérationnelle fait l'objet denombreuses discussions. Les produits terminaux de la glycation avancée (AGE), sont largementprésents dans les aliments soumis à un traitement thermique. On estime que l'accumulation d'AGEalimentaires dans divers organes pourrait contribuer à l'initiation d’une inflammation chronique àbas bruit (CLGI). La carboxyméthyl-lysine (CML) est un AGE bien connu. Des recherchesapprofondies ont été menées pour explorer le rôle potentiel de l'interaction entre les produits deglycation, tels que la CML, et le récepteur des AGE (RAGE). Cependant, la relation causale entreune exposition précoce et/ou chronique aux AGE alimentaires et l'initiation de CLGI favorisant ainsil'inflammaging reste incertaine, et la réversibilité des effets potentiellement toxiques des AGEencore inconnue. Tout d'abord, nous avons cherché à approfondir nos connaissances sur ledevenir postprandial de la CML alimentaire (dCML) à la fois chez la souris et chez l'homme, ainsiqu'à établir la relation entre l'apport en dCML et les niveaux circulants du récepteur soluble desAGE (sRAGE) chez l'homme. Ensuite, nous avons cherché à construire et à caractériser un modèleprotéique (albumine) enrichi en CML pour des applications futures en expérimentation animale.Ensuite, nous avons cherché à étudier les changements physiologiques chez les souris de typesauvage (WT) et les souris RAGE KO nourries depuis la période périnatale avec un régimestandard (STD - 20,8 ± 5,1 µgdCML /gfood) ou un régime enrichi en dCML (255,2 ± 44,5 µgdCML/galiment)pendant 35 et 70 semaines. Nous avons étudié si un changement de régime à un âge précoce (6semaines) (dCML → STD) contribuerait à inverser les effets potentiellement néfastes. Nous avonsmontré qu'une synthèse maitrisée et reproductible de la CML liée aux protéines peut être obtenueen utilisant du glyoxal dans un système modèle d’albumine. Dans l'ensemble, bien que la CML libreatteigne la circulation sanguine en 1 à 2 heures et s'accumule dans les reins et le tube digestif, ellene semble pas jouer un rôle important dans l'inflammation, la sénescence et le stress oxydant.Nous n'avons pas observé d'effets clairs à court ou à long terme de l'exposition aux AGEalimentaires. Par contre, il a été démontré que la suppression de RAGE joue un rôle protecteurdans l'atténuation de l'inflammaging. RAGE pourrait être impliqué dans une régulationépigénétique par la régulation négative d'EZH2, mais cela reste à confirmer. De plus, la poursuitedes analyses permettra l’élucider les effets d’une exposition à la CML sur l'immunosénescence etsur la composition du microbiote intestinal. Globalement, les résultats de cette étude, bien que nonfinalisés, semblent indiquer que les AGE alimentaires (tout au moins la CML chez la souris)n’auraient pas d’effet néfaste significatif sur la santé. Ces résultats sont cohérents avec d'autresétudes pré-cliniques et épidémiologiques récentes. De plus, nous avons démontré pour la premièrefois que l'exposition de la lignée parentale à un régime riche en CML ne semblait pas influencer lesréponses physiologiques chez la progéniture. Ce travail ouvre la voie à d'autres études quipourraient se concentrer sur les réponses locales de différents biomarqueurs de l'inflammation enutilisant des techniques plus sensibles pour détecter des stimuli de bas bruit.Show less >
Show more >Au cours des dernières décennies, l'espérance de vie humaine a augmenté. Cependant,malgré les progrès médicaux, la population croissante de personnes âgées a été associée à uneprévalence plus élevée de maladies liées à l'âge. Parmi les divers facteurs, l'alimentation joue unrôle important dans le développement de maladies chroniques. Il est admis qu'une alimentationdéséquilibrée contribue à l'accélération du stress oxydant, de la sénescence cellulaire et peut avoirun impact sur la modulation de l'axe intestin-cerveau et du microbiote. L'effet des habitudesalimentaires à long terme sur la régulation métabolique intergénérationnelle fait l'objet denombreuses discussions. Les produits terminaux de la glycation avancée (AGE), sont largementprésents dans les aliments soumis à un traitement thermique. On estime que l'accumulation d'AGEalimentaires dans divers organes pourrait contribuer à l'initiation d’une inflammation chronique àbas bruit (CLGI). La carboxyméthyl-lysine (CML) est un AGE bien connu. Des recherchesapprofondies ont été menées pour explorer le rôle potentiel de l'interaction entre les produits deglycation, tels que la CML, et le récepteur des AGE (RAGE). Cependant, la relation causale entreune exposition précoce et/ou chronique aux AGE alimentaires et l'initiation de CLGI favorisant ainsil'inflammaging reste incertaine, et la réversibilité des effets potentiellement toxiques des AGEencore inconnue. Tout d'abord, nous avons cherché à approfondir nos connaissances sur ledevenir postprandial de la CML alimentaire (dCML) à la fois chez la souris et chez l'homme, ainsiqu'à établir la relation entre l'apport en dCML et les niveaux circulants du récepteur soluble desAGE (sRAGE) chez l'homme. Ensuite, nous avons cherché à construire et à caractériser un modèleprotéique (albumine) enrichi en CML pour des applications futures en expérimentation animale.Ensuite, nous avons cherché à étudier les changements physiologiques chez les souris de typesauvage (WT) et les souris RAGE KO nourries depuis la période périnatale avec un régimestandard (STD - 20,8 ± 5,1 µgdCML /gfood) ou un régime enrichi en dCML (255,2 ± 44,5 µgdCML/galiment)pendant 35 et 70 semaines. Nous avons étudié si un changement de régime à un âge précoce (6semaines) (dCML → STD) contribuerait à inverser les effets potentiellement néfastes. Nous avonsmontré qu'une synthèse maitrisée et reproductible de la CML liée aux protéines peut être obtenueen utilisant du glyoxal dans un système modèle d’albumine. Dans l'ensemble, bien que la CML libreatteigne la circulation sanguine en 1 à 2 heures et s'accumule dans les reins et le tube digestif, ellene semble pas jouer un rôle important dans l'inflammation, la sénescence et le stress oxydant.Nous n'avons pas observé d'effets clairs à court ou à long terme de l'exposition aux AGEalimentaires. Par contre, il a été démontré que la suppression de RAGE joue un rôle protecteurdans l'atténuation de l'inflammaging. RAGE pourrait être impliqué dans une régulationépigénétique par la régulation négative d'EZH2, mais cela reste à confirmer. De plus, la poursuitedes analyses permettra l’élucider les effets d’une exposition à la CML sur l'immunosénescence etsur la composition du microbiote intestinal. Globalement, les résultats de cette étude, bien que nonfinalisés, semblent indiquer que les AGE alimentaires (tout au moins la CML chez la souris)n’auraient pas d’effet néfaste significatif sur la santé. Ces résultats sont cohérents avec d'autresétudes pré-cliniques et épidémiologiques récentes. De plus, nous avons démontré pour la premièrefois que l'exposition de la lignée parentale à un régime riche en CML ne semblait pas influencer lesréponses physiologiques chez la progéniture. Ce travail ouvre la voie à d'autres études quipourraient se concentrer sur les réponses locales de différents biomarqueurs de l'inflammation enutilisant des techniques plus sensibles pour détecter des stimuli de bas bruit.Show less >
English abstract : [en]
Over the past few decades, human life expectancy has increased, and the expanding population of older individuals has been associated with a higher prevalence of age-related diseases. Among various factors, diet plays a ...
Show more >Over the past few decades, human life expectancy has increased, and the expanding population of older individuals has been associated with a higher prevalence of age-related diseases. Among various factors, diet plays a significant role in the development of chronic dysfunctions. Consuming an unhealthy diet is thought to contribute to accelerated oxidation, and senescence, and can have an impact on the modulation of the gut-brain axis and microbiota. The long-lasting effect of dietary habits on intergenerational modulation has been a topic of discussion. Advanced Glycation End-Products (AGEs), a class of neoformed compounds found in thermally processed foods, are widely present in the diet. The accumulation of dietary AGEs in various organs is believed to contribute to the initiation of CLGI, the induction of glycoxidative stress, and the modulation of the gut microbiota. Carboxymethyl-lysine (CML) is a well-known AGE used as a gold-standard biomarker of protein glycation. Extensive research has been conducted to explore the interaction between glycation products and the Receptor for Advanced Glycation End-Products (RAGE), in the development diverse pathologies. However, it is still not fully understood whether early and/or lifelong exposure to dietary AGEs contributes to the initiation of CLGI, and whether these effects can be reversed or are permanent. This thesis consisted of three experimental sections: First, we aimed to build up knowledge on the postprandial fate of dietary CML (dCML) both in rodents and humans. In addition, establish the relationship between dCML intake and soluble RAGE (sRAGE) levels in blood in humans. Afterward, we aimed to build up and characterize a model protein (BSA) enriched in CML for future application in animal experiments. The main motivation was to develop an effective method for producing large quantities of CML without the production of toxic hydrogen cyanide (HCN). Further, we aimed to investigate physiological changes in Wild-Type (WT) and RAGE KO mice fed (since the perinatal period) with a standard diet (STD - 20.8 ± 5.1 µgdCML/gfood) or a dCML-enriched diet (255.2 ± 44.5 µgdCML/gfood) during 35 or 70 weeks. We investigated whether an early age (6 weeks old) diet-switch (dCML -> STD) would contribute to the reversion of the potentially deleterious effects which included inflammatory, oxidative stress, and senescence parameters. We have shown that an efficient and reproducible synthesis of protein-bound CML can be achieved with the use of glyoxal in a BSA model system. The proposed method reduces potential confounding factors such as vitamin loss. Altogether, although free-CML reaches the bloodstream within 1-2 h and accumulates in excretory and digestive organs, it did not seem to play a strong role in inflammation, senescence, and oxidative stress. Based on our results, we did not observe clear short-term or long-term effects of exposure to dAGEs. The knockout of RAGE was demonstrated to play a protective role in the attenuation of inflammaging. RAGE knockout was suggested to play an epigenetic regulation mediated by EZH2 downregulation, but it remains to be further elucidated. Furthermore, ongoing research is being conducted to examine biomarkers of immunosenescence and the composition of the intestinal microbiota. This study contributed to the understanding that, despite extensive discussions on the role of dAGEs in inflammaging (at least a diet high in dCML), it does not appear to directly contribute to deleterious health effects. These results go in line with other studies (both in rodents and humans). In addition, we demonstrated for the first time that the exposure of the parental lineage to a CML-rich diet did not appear to influence physiological responses in the offspring. This work opens the perspective for further studies that may focus on the local responses of different inflammaging biomarkers using more sensitive techniques for detecting low-grade stimuli.Show less >
Show more >Over the past few decades, human life expectancy has increased, and the expanding population of older individuals has been associated with a higher prevalence of age-related diseases. Among various factors, diet plays a significant role in the development of chronic dysfunctions. Consuming an unhealthy diet is thought to contribute to accelerated oxidation, and senescence, and can have an impact on the modulation of the gut-brain axis and microbiota. The long-lasting effect of dietary habits on intergenerational modulation has been a topic of discussion. Advanced Glycation End-Products (AGEs), a class of neoformed compounds found in thermally processed foods, are widely present in the diet. The accumulation of dietary AGEs in various organs is believed to contribute to the initiation of CLGI, the induction of glycoxidative stress, and the modulation of the gut microbiota. Carboxymethyl-lysine (CML) is a well-known AGE used as a gold-standard biomarker of protein glycation. Extensive research has been conducted to explore the interaction between glycation products and the Receptor for Advanced Glycation End-Products (RAGE), in the development diverse pathologies. However, it is still not fully understood whether early and/or lifelong exposure to dietary AGEs contributes to the initiation of CLGI, and whether these effects can be reversed or are permanent. This thesis consisted of three experimental sections: First, we aimed to build up knowledge on the postprandial fate of dietary CML (dCML) both in rodents and humans. In addition, establish the relationship between dCML intake and soluble RAGE (sRAGE) levels in blood in humans. Afterward, we aimed to build up and characterize a model protein (BSA) enriched in CML for future application in animal experiments. The main motivation was to develop an effective method for producing large quantities of CML without the production of toxic hydrogen cyanide (HCN). Further, we aimed to investigate physiological changes in Wild-Type (WT) and RAGE KO mice fed (since the perinatal period) with a standard diet (STD - 20.8 ± 5.1 µgdCML/gfood) or a dCML-enriched diet (255.2 ± 44.5 µgdCML/gfood) during 35 or 70 weeks. We investigated whether an early age (6 weeks old) diet-switch (dCML -> STD) would contribute to the reversion of the potentially deleterious effects which included inflammatory, oxidative stress, and senescence parameters. We have shown that an efficient and reproducible synthesis of protein-bound CML can be achieved with the use of glyoxal in a BSA model system. The proposed method reduces potential confounding factors such as vitamin loss. Altogether, although free-CML reaches the bloodstream within 1-2 h and accumulates in excretory and digestive organs, it did not seem to play a strong role in inflammation, senescence, and oxidative stress. Based on our results, we did not observe clear short-term or long-term effects of exposure to dAGEs. The knockout of RAGE was demonstrated to play a protective role in the attenuation of inflammaging. RAGE knockout was suggested to play an epigenetic regulation mediated by EZH2 downregulation, but it remains to be further elucidated. Furthermore, ongoing research is being conducted to examine biomarkers of immunosenescence and the composition of the intestinal microbiota. This study contributed to the understanding that, despite extensive discussions on the role of dAGEs in inflammaging (at least a diet high in dCML), it does not appear to directly contribute to deleterious health effects. These results go in line with other studies (both in rodents and humans). In addition, we demonstrated for the first time that the exposure of the parental lineage to a CML-rich diet did not appear to influence physiological responses in the offspring. This work opens the perspective for further studies that may focus on the local responses of different inflammaging biomarkers using more sensitive techniques for detecting low-grade stimuli.Show less >
Language :
Anglais
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