Effets d'une exposition précoce et chronique à l'exposition aux produits finaux de glycationavancée d'origine alimentaire sur l'inflammation chronique à bas bruit et les troubles liés àl'âge

Abstract

Au cours des dernières décennies, l'espérance de vie humaine a augmenté. Cependant,malgré les progrès médicaux, la population croissante de personnes âgées a été associée à uneprévalence plus élevée de maladies liées à l'âge. Parmi les divers facteurs, l'alimentation joue unrôle important dans le développement de maladies chroniques. Il est admis qu'une alimentationdéséquilibrée contribue à l'accélération du stress oxydant, de la sénescence cellulaire et peut avoirun impact sur la modulation de l'axe intestin-cerveau et du microbiote. L'effet des habitudesalimentaires à long terme sur la régulation métabolique intergénérationnelle fait l'objet denombreuses discussions. Les produits terminaux de la glycation avancée (AGE), sont largementprésents dans les aliments soumis à un traitement thermique. On estime que l'accumulation d'AGEalimentaires dans divers organes pourrait contribuer à l'initiation d’une inflammation chronique àbas bruit (CLGI). La carboxyméthyl-lysine (CML) est un AGE bien connu. Des recherchesapprofondies ont été menées pour explorer le rôle potentiel de l'interaction entre les produits deglycation, tels que la CML, et le récepteur des AGE (RAGE). Cependant, la relation causale entreune exposition précoce et/ou chronique aux AGE alimentaires et l'initiation de CLGI favorisant ainsil'inflammaging reste incertaine, et la réversibilité des effets potentiellement toxiques des AGEencore inconnue. Tout d'abord, nous avons cherché à approfondir nos connaissances sur ledevenir postprandial de la CML alimentaire (dCML) à la fois chez la souris et chez l'homme, ainsiqu'à établir la relation entre l'apport en dCML et les niveaux circulants du récepteur soluble desAGE (sRAGE) chez l'homme. Ensuite, nous avons cherché à construire et à caractériser un modèleprotéique (albumine) enrichi en CML pour des applications futures en expérimentation animale.Ensuite, nous avons cherché à étudier les changements physiologiques chez les souris de typesauvage (WT) et les souris RAGE KO nourries depuis la période périnatale avec un régimestandard (STD - 20,8 ± 5,1 µgdCML /gfood) ou un régime enrichi en dCML (255,2 ± 44,5 µgdCML/galiment)pendant 35 et 70 semaines. Nous avons étudié si un changement de régime à un âge précoce (6semaines) (dCML → STD) contribuerait à inverser les effets potentiellement néfastes. Nous avonsmontré qu'une synthèse maitrisée et reproductible de la CML liée aux protéines peut être obtenueen utilisant du glyoxal dans un système modèle d’albumine. Dans l'ensemble, bien que la CML libreatteigne la circulation sanguine en 1 à 2 heures et s'accumule dans les reins et le tube digestif, ellene semble pas jouer un rôle important dans l'inflammation, la sénescence et le stress oxydant.Nous n'avons pas observé d'effets clairs à court ou à long terme de l'exposition aux AGEalimentaires. Par contre, il a été démontré que la suppression de RAGE joue un rôle protecteurdans l'atténuation de l'inflammaging. RAGE pourrait être impliqué dans une régulationépigénétique par la régulation négative d'EZH2, mais cela reste à confirmer. De plus, la poursuitedes analyses permettra l’élucider les effets d’une exposition à la CML sur l'immunosénescence etsur la composition du microbiote intestinal. Globalement, les résultats de cette étude, bien que nonfinalisés, semblent indiquer que les AGE alimentaires (tout au moins la CML chez la souris)n’auraient pas d’effet néfaste significatif sur la santé. Ces résultats sont cohérents avec d'autresétudes pré-cliniques et épidémiologiques récentes. De plus, nous avons démontré pour la premièrefois que l'exposition de la lignée parentale à un régime riche en CML ne semblait pas influencer lesréponses physiologiques chez la progéniture. Ce travail ouvre la voie à d'autres études quipourraient se concentrer sur les réponses locales de différents biomarqueurs de l'inflammation enutilisant des techniques plus sensibles pour détecter des stimuli de bas bruit.