Title :

Molecular mechanism of a triazole-containing inhibitor of Mycobacterium tuberculosis DNA gyrase

Author(s) :

Gedeon, Antoine [Auteur correspondant]
Microbiologie structurale - Structural Microbiology [Microb. Struc. (UMR_3528 / U-Pasteur_5)]
Yab, Emilie [Auteur]
Microbiologie structurale - Structural Microbiology [Microb. Struc. (UMR_3528 / U-Pasteur_5)]
Dinut, Aurelia [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Sadowski, Elodie [Auteur]
Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses [CIMI]
Capton, Estelle [Auteur]
Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses [CIMI]
Dreneau, Aurore [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Petit, Julienne [Auteur]
Microbiologie structurale - Structural Microbiology [Microb. Struc. (UMR_3528 / U-Pasteur_5)]
Gioia, Bruna [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Piveteau, Catherine [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Djaout, Kamel [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Lecat, Estelle [Auteur]
Microbiologie structurale - Structural Microbiology [Microb. Struc. (UMR_3528 / U-Pasteur_5)]
Wehenkel, Anne Marie [Auteur]
Mécanismes du Cycle Cellulaire Bactérien / Bacterial Cell Cycle Mechanisms
Microbiologie structurale - Structural Microbiology [Microb. Struc. (UMR_3528 / U-Pasteur_5)]
Gubellini, Francesca [Auteur]
Microbiologie structurale - Structural Microbiology [Microb. Struc. (UMR_3528 / U-Pasteur_5)]
Mechaly, Ariel [Auteur]
Cristallographie (Plateforme) - Crystallography (Platform)
Alzari, Pedro [Auteur]
Microbiologie structurale - Structural Microbiology [Microb. Struc. (UMR_3528 / U-Pasteur_5)]
Deprez, Benoît [Auteur]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Baulard, Alain [Auteur]
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL]
Aubry, Alexandra [Auteur]
Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses [CIMI]
Willand, nicolas [Auteur correspondant]
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 [M2SV]
Petrella, Stéphanie [Auteur correspondant]
Mécanismes du Cycle Cellulaire Bactérien / Bacterial Cell Cycle Mechanisms
Microbiologie structurale - Structural Microbiology [Microb. Struc. (UMR_3528 / U-Pasteur_5)]

Journal title :

iScience

Pages :

110967

Publisher :

Elsevier

Publication date :

2024-10-18

HAL domain(s) :

Sciences du Vivant [q-bio]

English abstract : [en]

Antimicrobial resistance remains a persistent and pressing public health concern. Here, we describe the synthesis of original triazole-containing inhibitors targeting the DNA gyrase, a well-validated drug target for ...
Show more >Antimicrobial resistance remains a persistent and pressing public health concern. Here, we describe the synthesis of original triazole-containing inhibitors targeting the DNA gyrase, a well-validated drug target for developing new antibiotics. Our compounds demonstrate potent antibacterial activity against various pathogenic bacteria, with notable potency against Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Moreover, one hit, compound 10a, named BDM71403, was shown to be more potent in Mtb than the NBTI of reference, gepotidacin. Mechanistic enzymology assays reveal a competitive interaction of BDM71403 with fluoroquinolones within the Mtb gyrase cleavage core. High-resolution cryo-electron microscopy structural analysis provides detailed insights into the ternary complex formed by the Mtb gyrase, double-stranded DNA, and either BDM71403 or gepotidacin, providing a rational framework to understand the superior in vitro efficacy on Mtb. This study highlights the potential of triazole-based scaffolds as promising gyrase inhibitors, offering new avenues for drug development in the fight against antimicrobial resistance.Show less >

Language :

Anglais

Peer reviewed article :

Oui

Audience :

Internationale

Popular science :

Non

ANR Project :

Université de Paris
Caractérisation mécanistique de sous-complexes du divisome bactérien reconstitués in vitro

Collections :

• Centre d'Infection et d'Immunité de Lille (CIIL) - U1019 - UMR 9017

Source :

Harvested from HAL

Submission date :

2025-01-22T09:55:43Z