Etude du lien entre la MASLD et l'athérosclérose : implication du récepteur nucléaire PPARα

Abstract

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité dans le monde. La prévalence augmentée de la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) et sa relation étroite avec le syndrome métabolique laissent suggérer un rôle du foie dans le développement de ces MCV. Cependant, le lien entre MASLD et MCV reste encore peu clair. Dans ce contexte, grâce à l’utilisation d’un modèle murin adapté et de différents outils moléculaires développés au laboratoire, j’ai pu réaliser mes travaux de thèse sur l’exploration du lien entre, d’une part le foie et la MASLD et, d’autre part le développement de l’athérosclérose à l’origine de ces MCV. De plus, le récepteur nucléaire PPARα a été employé comme outil de modulation de la MASLD. Le premier objectif de ma thèse était d’évaluer l’implication du foie dans les effets athéroprotecteurs du pemafibrate, un nouvel agoniste puissant et sélectif de PPARα. Pour cela, nous avons utilisé le modèle de souris double déficient pour le récepteur aux LDL (Ldlr-/-) et pour PPARα, dans lequel l’expression du PPARα sauvage ou d’un mutant de PPARα (exerçant seulement l’activité de transrépression) a été restaurée uniquement dans les hépatocytes de souris grâce à des vecteurs adeno-associated virus (AAV) adaptés. Ces souris ont été soumises à un régime western supplémenté ou non avec le pemafibrate pendant 8 semaines. Les résultats de cette étude montrent que l’activité transrépressive du PPARα hépatocytaire associée aux effets anti-inflammatoires du PPARα dans la MASLD est essentielle et suffisante pour induire les effets athéroprotecteurs du pemafibrate. Le deuxième objectif de ma thèse était de développer un nouveau modèle de souris associant un développement progressif de MASLD et d’athérosclérose dans un contexte cardiométabolique mimant la pathologie humaine. Pour cela, des souris Ldlr-/-, à la fois mâles et femelles, et déficientes ou non en PPARα, ont été soumises à un régime chow ou à un régime enrichi en graisses et en cholestérol. Une cinétique d’évolution de la MASLD et de l’athérosclérose a été réalisée. Les résultats de cette étude montrent un développement progressif à la fois de la MASLD avec toutes les caractéristiques de la pathologie humaine (stéatose, inflammation, ballooning, fibrose) et de l’athérosclérose, dans un contexte pouvant associer obésité et insulinorésistance. De manière intéressante, des spécificités histologiques et métaboliques associées au genre et à la déficience en PPARα ont été observées. Ainsi, les résultats obtenus au cours de ma thèse ont permis de montrer l’importance du foie, et plus particulièrement de l’inflammation hépatique, dans le développement de l’athérosclérose. Le nouveau modèle murin de MASLD et d’athérosclérose permettra de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques mis en jeu dans la MASLD ainsi que les risques cardiovasculaires associés à cette pathologie.