Dépendances génomiques et marqueurs ...
Document type :
Habilitation à diriger des recherches
Permalink :
Title :
Dépendances génomiques et marqueurs d’évolution clonale dans le myélome multiple
English title :
Gene dependencies and markers of clonal evolution in multiple myeloma
Author(s) :
Manier, Salomon [Auteur]
Miniaturisation pour la Synthèse, l’Analyse et la Protéomique - UAR 3290 [MSAP]

Miniaturisation pour la Synthèse, l’Analyse et la Protéomique - UAR 3290 [MSAP]
Thesis director(s) :
Quesnel, Bruno
Defence date :
2019-10-01
Jury president :
Quesnel, Bruno
Accredited body :
Université de Lille
Doctoral school :
École doctorale Biologie Santé de Lille
Research partners :
Centre de recherche Jean-Pierre Aubert UMR-S 1172
Keyword(s) :
Myélome multiple
Immunothérapie
Oncogène MYC
Dépendances génomiques
Séquençage de l'ADN circulant
Évolution clonale
Microenvironnement immun
Maladie résiduelle minimale
MicroARN
Immunothérapie
Oncogène MYC
Dépendances génomiques
Séquençage de l'ADN circulant
Évolution clonale
Microenvironnement immun
Maladie résiduelle minimale
MicroARN
English keyword(s) :
Multiple myeloma
Immunotherapy
MYC oncogenes
Gene dependencies
Sequencing of cell-free DNA
Clonal evolution
Immune microenvironment
Minimal residual disease
MicroRNA
Immunotherapy
MYC oncogenes
Gene dependencies
Sequencing of cell-free DNA
Clonal evolution
Immune microenvironment
Minimal residual disease
MicroRNA
French abstract :
Le myélome multiple (MM) représente la deuxième hémopathie maligne en terme d’incidence avec 5500 nouveaux cas par an en France. Il s’agit actuellement d’une pathologie incurable, notamment en raison de l’acquisition de ...
Show more >Le myélome multiple (MM) représente la deuxième hémopathie maligne en terme d’incidence avec 5500 nouveaux cas par an en France. Il s’agit actuellement d’une pathologie incurable, notamment en raison de l’acquisition de résistances aux traitements par évolution clonale. Cependant de nouvelles thérapies ciblées ainsi que des immunothérapies permettent actuellement d’améliorer le pronostic des patients. Dans ce manuscrit d’Habilitation à Diriger des Recherches sont exposés trois axes de recherche actuellement développés au sein de l’équipe 4 de l’unité INSERM UMR-S 1172. Tout d’abord, la recherche de dépendances génomiques dans le myélome. Le travail principal en cours au laboratoire concerne les MM surexprimant MYC. Les anomalies de MYC sont notamment responsables de la progression du MM de stades indolents (MGUS, SMM) aux stades symptomatiques. Cependant ce facteur de transcription est difficile à cibler directement. Nous utilisons de larges bases de données de perte de fonction (shRNA et CRISPR) afin d’identifier des vulnérabilités spécifiques aux MM surexprimant MYC. Un travail de validation et d’étude fonctionnelle de ces dépendances génomiques est ensuite réalisé. La deuxième thématique est celle de l’étude dynamique de l’évolution clonale par séquençage de l’ADN circulant. Nous avons préalablement démontré la faisabilité et la représentabilité du séquençage de l’ADN circulant dans le MM, à l’échelle exomique complet. Nous appliquons ici des technologies permettant un séquençage ciblé profond afin de déterminer l’évolution des sous-clones tumoraux au cours du traitement et d’évaluer la présence d’une maladie résiduelle (MRD), dans le cadre d’études ancillaires à des protocoles de traitement. Enfin, le troisième axe de recherche concerne l’étude des mécanismes de réponse et de résistances aux immunothérapies dans le MM. Ce travail inclus le développement d’un essai clinique de phase 2 évaluant l’intérêt d’une stratégie adaptée à la MRD et l’utilisation d’un anticorps bispécifique chez des patients en première rechute d’un MM. Cet essai sera accompagné d’une étude ancillaire afin de déterminer la composition du microenvironnement tumoral permettant une réponse au traitement et les mécanismes d’échappement immunologique lors de la résistance au traitement.Show less >
Show more >Le myélome multiple (MM) représente la deuxième hémopathie maligne en terme d’incidence avec 5500 nouveaux cas par an en France. Il s’agit actuellement d’une pathologie incurable, notamment en raison de l’acquisition de résistances aux traitements par évolution clonale. Cependant de nouvelles thérapies ciblées ainsi que des immunothérapies permettent actuellement d’améliorer le pronostic des patients. Dans ce manuscrit d’Habilitation à Diriger des Recherches sont exposés trois axes de recherche actuellement développés au sein de l’équipe 4 de l’unité INSERM UMR-S 1172. Tout d’abord, la recherche de dépendances génomiques dans le myélome. Le travail principal en cours au laboratoire concerne les MM surexprimant MYC. Les anomalies de MYC sont notamment responsables de la progression du MM de stades indolents (MGUS, SMM) aux stades symptomatiques. Cependant ce facteur de transcription est difficile à cibler directement. Nous utilisons de larges bases de données de perte de fonction (shRNA et CRISPR) afin d’identifier des vulnérabilités spécifiques aux MM surexprimant MYC. Un travail de validation et d’étude fonctionnelle de ces dépendances génomiques est ensuite réalisé. La deuxième thématique est celle de l’étude dynamique de l’évolution clonale par séquençage de l’ADN circulant. Nous avons préalablement démontré la faisabilité et la représentabilité du séquençage de l’ADN circulant dans le MM, à l’échelle exomique complet. Nous appliquons ici des technologies permettant un séquençage ciblé profond afin de déterminer l’évolution des sous-clones tumoraux au cours du traitement et d’évaluer la présence d’une maladie résiduelle (MRD), dans le cadre d’études ancillaires à des protocoles de traitement. Enfin, le troisième axe de recherche concerne l’étude des mécanismes de réponse et de résistances aux immunothérapies dans le MM. Ce travail inclus le développement d’un essai clinique de phase 2 évaluant l’intérêt d’une stratégie adaptée à la MRD et l’utilisation d’un anticorps bispécifique chez des patients en première rechute d’un MM. Cet essai sera accompagné d’une étude ancillaire afin de déterminer la composition du microenvironnement tumoral permettant une réponse au traitement et les mécanismes d’échappement immunologique lors de la résistance au traitement.Show less >
English abstract : [en]
Multiple Myeloma (MM) is the second most frequent hematological malignancy with about 5,500 new cases every year in France. The disease is incurable, due in part to the acquisition of resistance by clonal evolution. Recently, ...
Show more >Multiple Myeloma (MM) is the second most frequent hematological malignancy with about 5,500 new cases every year in France. The disease is incurable, due in part to the acquisition of resistance by clonal evolution. Recently, novel targeted therapies and immunotherapies have improved the outcome of patients with MM. In this HDR manuscript are exposed three different axis of research that are currently developed the team 4 of INSERM UMR-S 1172. The first axis is on gene dependencies in MM. and focuses on MM with MYC overexpression. MYC abnormalities are responsible for the progression of precursor diseases such as MGUS and SMM to overt MM. However, MYC remains undruggable as most of transcription factors. Here, we analyze large database of genome-wide knockdown and knockouts of hundreds of cell lines to identify vulnerabilities of MM with high MYC expression. Further validation and functional studies are performed. The second axis focuses on the dynamic clonal evolution of MM by sequencing serial samples if cell free DNA. We had previously demonstrated the feasibility of whole-exome sequencing of cfDNA. In this work, we apply new technologies to obtain very deep targeted sequencing of cfDNA in order to dynamically determine the clonal evolution of MM during the course of the treatment and to assess minimal residual disease (MRD). This work is performed as a correlative study of IFM clinical protocol. The third axis focuses on understanding the mechanism of response and resistance to immunotherapies in MM. This project includes the design of a phase 2 trial in first relapse of MM patients, assessing the role a bispecific antibody in a strategy adapted to MRD. A correlative study will be performed to study the immune microenvironment of responders and the immune modifications in case of resistance to treatment and progression of the disease.Show less >
Show more >Multiple Myeloma (MM) is the second most frequent hematological malignancy with about 5,500 new cases every year in France. The disease is incurable, due in part to the acquisition of resistance by clonal evolution. Recently, novel targeted therapies and immunotherapies have improved the outcome of patients with MM. In this HDR manuscript are exposed three different axis of research that are currently developed the team 4 of INSERM UMR-S 1172. The first axis is on gene dependencies in MM. and focuses on MM with MYC overexpression. MYC abnormalities are responsible for the progression of precursor diseases such as MGUS and SMM to overt MM. However, MYC remains undruggable as most of transcription factors. Here, we analyze large database of genome-wide knockdown and knockouts of hundreds of cell lines to identify vulnerabilities of MM with high MYC expression. Further validation and functional studies are performed. The second axis focuses on the dynamic clonal evolution of MM by sequencing serial samples if cell free DNA. We had previously demonstrated the feasibility of whole-exome sequencing of cfDNA. In this work, we apply new technologies to obtain very deep targeted sequencing of cfDNA in order to dynamically determine the clonal evolution of MM during the course of the treatment and to assess minimal residual disease (MRD). This work is performed as a correlative study of IFM clinical protocol. The third axis focuses on understanding the mechanism of response and resistance to immunotherapies in MM. This project includes the design of a phase 2 trial in first relapse of MM patients, assessing the role a bispecific antibody in a strategy adapted to MRD. A correlative study will be performed to study the immune microenvironment of responders and the immune modifications in case of resistance to treatment and progression of the disease.Show less >
Language :
Anglais
Français
Français
Collections :
Submission date :
2020-04-08T11:40:15Z
Files
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