Régulation génique et anomalies du développement

Abstract

Suite à la découverte de l’immense majorité des gènes, des mécanismes moléculaires plus complexes sont en train d’émerger pour expliquer certaines maladies génétiques. Il est de plus en plus évident que l’altération d’éléments régulateurs joue un rôle majeur dans la pathogenèse des malformations isolées. Chez l’homme, les gènes représentent seulement 2% du génome nucléaire. Au sein des séquences non codantes, composant 98% du génome, sont localisés des éléments régulateurs dont le rôle est de contrôler l’expression temporo-spatiale des gènes. Les gènes du développement ayant le plus souvent des fonctions au sein de différents tissus, il est peu probable que des mutations de leur séquence codante aient des conséquences limitées à un tissu. Pour cette raison, la majeure partie des malformations isolées pourrait être liée à l’altération d’éléments régulateurs tissu-spécifiques. Cependant, la découverte de ces éléments et la compréhension de leur mécanisme d’action reste un défi majeur pour les années à venir. Ma thématique de recherche au sein de l’EA7364 (Université de Lille) concerne la génétique du développement des membres. Nous avons pu recruter plus de 2000 patients présentant des malformations des membres. Le déterminisme moléculaire a pu être identifié chez environ un tiers d’entre eux. Nous émettons l’hypothèse que les malformations de la majorité des patients pourraient être en lien avec l’altération d’éléments régulateurs contrôlant l’expression de gènes au cours du développement des membres, comme cela a pu être décrit dans quelques affections. Grâce aux avancées récentes dans les technologies de séquençage haut-débit, il nous est désormais possible d’identifier des variations de séquences dans les régions non codantes. Cependant, alors qu’il est relativement aisé de comprendre les effets d’une variation dans une région codante, l’impact d’une variation dans une région non codante est plus difficile à aborder. Leur étude nécessite des tests fonctionnels spécifiques afin de comprendre quelles conséquences elles peuvent avoir sur la régulation de leur gène-cible. Mes recherches visent à identifier et à caractériser des éléments régulateurs impliqués dans le développement des membres, et à comprendre comment des variations de ces régions peuvent être responsables de malformations des membres chez l’homme.