Implication du récepteur NOD1 dans l’asthme allergique aux acariens & Impact fonctionnel des bouchons de mucus dans les voies aériennes de patients asthmatiques sévères selon leur statut tabagique

Abstract

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennesresponsable d’une morbi-mortalité significative et définie par une association entre dessymptômes cliniques et une obstruction bronchique variable. Les caractéristiques cardinalesde l’asthme sont une hyper-réactivité des voies aériennes, une inflammation bronchiqueassociée à une modification de la structure des bronches dont une hyperproduction demucus.L’ensemble de ces caractéristiques aboutit à de nombreuses présentations cliniques,appelées des phénotypes asthmatiques, qui sont la conséquence de multiples mécanismesphysiopathologiques distincts. Le phénotype asthmatique le plus fréquent est l’asthmeallergique dont les acariens représentent l’un des principaux pneumallergènes.L’hétérogénéité de cette pathologie requiert une approche globale incluant des travauxfondamentaux et une approche clinique translationnelle. Ces deux approches ont étédéveloppées dans cette thèse.Dans la première partie, l’implication d’un récepteur de l’immunité innée, lerécepteur Nod1, dans l’asthme allergique aux acariens a été investiguée. Ce récepteurreconnaît des fragments de peptidoglycanes bactériens et participe à la réponse immune. Ilest également impliqué dans la régulation du microbiote digestif. Chez les souris Nod1-/-, lesparamètres allergiques asthmatiques induits par les acariens sont réduits comparativementaux souris sauvages. Cette atténuation de la réponse allergique asthmatique n’est pas liée àune modification de la flore digestive des souris Nod1-/-. En revanche, les extraits d’acarienscontiennent une flore microbienne, principalement composée de bacille gram négatif,susceptible d’activer directement le récepteur Nod1 au niveau de l’épithélium des voiesrespiratoires. Cette activation participe à l’exacerbation de la réponse allergique asthmatiqueinduite aux acariens et offre une nouvelle perspective thérapeutique dans le traitement del’asthme allergique aux acariens.La deuxième partie de ce travail est consacrée à l’impact fonctionnel de bouchons demucus présents dans les voies aériennes de patients asthmatiques en fonction de leur statuttabagique en utilisant des outils précédemment développés. La présence de bouchons demucus est fréquente quel que soit le statut tabagique des asthmatiques. Une corrélationinverse a été retrouvée entre le nombre de segments pulmonaires présentant au moins unbouchon de mucus et l’obstruction des voies aériennes. Cette caractéristique clinique estcorrélée au pourcentage de polynucléaires éosinophiles dans les expectorations. Chez lespatients ayant un antécédent de tabagisme, la présence d’occlusions des voies aériennesest associée au pourcentage de neutrophiles. Les bouchons de mucus apparaissent commeun marqueur de sévérité de l’asthme et sont corrélés à différents types d’inflammationbronchique selon le statut tabagique.Cette thèse a contribué à faire avancer les connaissances fondamentales et clinicofonctionellesdans l’asthme. Ces résultats invitent à poursuivre les investigations dans cesdifférents domaines.