Étude des dépendances génomiques dans le myélome multiple surexprimant MYC

Abstract

Le myélome multiple (MM), une hémopathie maligne qui représente environ 13% des cancers hématologiques, est caractérisée par la prolifération de plasma cells tumoraux au niveau de la moelle osseuse. Le MM évolue à partir de stades précurseurs, à savoir la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et le myélome multiple asymptomatique (SMM), vers la forme symptomatique, le MM. C’est une hémopathie maligne incurable dont l’hétérogénéité et l’évolution clonale permettent l’échappement aux traitements et la progression de la maladie. Les altérations de MYC ont un rôle essentiel dans cette progression. Cependant, MYC n'est pas ciblable thérapeutiquement en raison de sa localisation nucléaire et de la courte demi-vie de la protéine.Pour surmonter cela, nous avons fait l’hypothèse que l’avantage prolifératif induit par la surexpression de MYC crée des dépendances des cellules tumorales vis-à-vis d’autres voies de signalisation qui deviennent indispensables à la survie de ces cellules. Pour tester cette hypothèse, nous avons appliqué une nouvelle méthodologie utilisant la carte de dépendance (Achilles) et effectué un screening de 2000 petites molécules afin d'identifier les vulnérabilités génomiques induites par MYC. Si elles sont identifiées, ces vulnérabilités offrent une possibilité de traitement ciblé des cancers ayant une surexpression de MYC. Nos analyses démontrent la dépendance des lignées cellulaires surexprimant MYC pour le métabolisme de la glutamine, spécifiquement les gène GLS1 (glutaminase). Nous avons validé et délimité fonctionnellement cette dépendance in vitro à partir des différentes approches.Par l’analyse de notre criblage de 1869 composés chimiques, nous avons observé que les inhibiteurs de la synthèse de NAD avaient un effet préférentiel sur la prolifération des cellules surexprimant MYC. Considérant que les rôles métaboliques du glutamine sont liés à ceux du NAD, nous avons ensuite exploré un effet synergique potentiel entre les inhibiteurs du GLS1 et du NAMPT. Nous avons démontré l'efficacité de cette nouvelle combinaison synergique pour cibler les cellules MM surexprimant MYC in vitro et in vivo.Ces résultats établissent une base méthodologique solide utilisable pour développer de nouvelles approches thérapeutiques afin de répondre à des besoins thérapeutiques non satisfaits pour cibler le MYC dans le MM.