Exploration multi-omique de la maladie résiduelle minimale dans deux modèles syngéniques murins de dormance tumorale de leucémie myéloïde et de mélanome

Abstract

État de l’art : La dormance tumorale est une stratégie de résistance utilisée par les cellules cancéreuses. Elle constitue un obstacle majeur dans la thérapie du cancer, puisqu’elle mène à la maladie résiduelle minimale (MRD) et augmente le risque de rechute. Bien que cliniquement significatifs, les mécanismes derrière la dormance tumorale et la MRD ne sont pas bien compris. Nous avons utilisé deux modèles murins syngéniques de leucémie myéloïde et de mélanome élaborés par le laboratoire pour explorer les profils génétiques, épigénétiques, transcriptomiques et protéomiques liés à la dormance tumorale. Par cette approche multi-omique, nous avons cherché à découvrir les processus moléculaires conduisant à la MRD et à identifier des cibles thérapeutiques potentielles.Résultats :Nous avons réalisé une analyse multi-omique complexe incluant le séquençage de l'exome entier (WES), l'analyse des variations du nombre de copies (CNV), l'immunoprécipitation de la chromatine suivie du séquençage (ChIP-seq) et des investigations du transcriptome et du protéome. L'analyse WES a identifié un chevauchement subtil de mutations génétiques entre les modèles de dormance de mélanome et de leucémie, avec de nombreuses mutations trouvées exclusivement dans les cellules de dormance. Ces signatures génétiques spécifiques suggèrent que les pressions sélectives durant la MRD peuvent conférer une résistance au microenvironnement ou aux traitements. En combinant les données CNV, les marques d'histones et les signatures d'expression génique transcriptomique avec l'analyse d'enrichissement de Gene Ontology (GO), nous avons identifié des rôles fonctionnels potentiels de ces gènes mutés et obtenu des informations sur les voies impliquées dans la MRD. De plus, en comparant les "gènes MRD murins" avec les données correspondantes aux maladies humaines provenant de bases de données publiques,nos travaux soulignent des caractéristiques communes liées à la progression de la maladie. L'analyse protéomique, combinée aux investigations génétiques multiomiques,a révélé une signature protéique distincte dans les cellules de dormance avec une implication minimale des mécanismes génétiques. L'analyse 'enrichissement des voies a mis en évidence les processus métaboliques, de différenciation et de remodelage du cytosquelette impliqués dans la MRD. Enfin, nous avons identifié 11 protéines exprimées différemment dans les cellules de dormance de ces deux pathologies. Conclusions : Notre recherche met en évidence la nature complexe de la dormance tumorale,impliquant à la fois des éléments génétiques et non génétiques. En comparant les données génomiques, transcriptomiques, protéomiques et épigénomiques, nous fournissons un aperçu approfondi du paysage moléculaire associé à la MRD. Ces résultats posent une base solide pour de futures études et suggèrent des directions prometteuses pour le développement de thérapies ciblées pour la MRD chez les patients atteints de leucémie et de mélanome. Cela souligne la nécessité de prendre en compte à la fois des facteurs génétiques et non génétiques dans les stratégies de traitement.