Rôle de la signalisation dans la différenciation, la croissance tumorale ou la défense cellulaire

Abstract

La signalisation entre les cellules ou avec leur environnement est au cœur des régulations homéostatiques qui régissent les processus biologiques. En effet, énormément de situations pathologiques résultent de dérèglements de la signalisation cellulaire. Au cours du développement embryonnaire, grâce aux informations de position qu’elles reçoivent, les cellules vont progressivement se spécialiser jusqu’à leur différenciation terminale. Cependant, dans la vie post-embryonnaire, certaines cellules conservent un caractère totipotent (cellules souches) ou pluripotent (cellules progénitrices). Durant mes recherches doctorales, j’ai exploré diverses stratégies pour réactiver le potentiel de plasticité des cellules exocrines canalaires pancréatiques chez l’homme adulte. J’ai ainsi pu démontrer que la surexpression transitoire de PDX-1 (un gène régulateur majeur du lignage des cellules endocrines) dans les cellules canalaires exocrines associé à leur stimulation par un traitement avec l’Exendine 4, promouvait la différenciation des cellules exocrines en cellules insulino-sécrétrices lorsque celles-ci étaient xénogreffées chez des souris. La mort cellulaire programmée ou apoptose participe activement à la morphogenèse des tissus durant le développement embryonnaire. Un fin ajustement de la signalisation cellulaire par l’hepatocyte growth factor (HGF) et son récepteur Met intervient pour réguler de tels phénomènes. Durant mes travaux postdoctoraux, j’ai ainsi déterminé le rôle de p40-Met, un fragment issu du clivage de Met, dans l’apoptose. Au vu des nombreuses voies de signalisation activées par le duo HGF/Met plusieurs systèmes de dégradation de Met empêchent le fonctionnement excessif de celui-ci. Dans les cellules tumorales, ces systèmes de dégradation sont souvent altérés. J’ai ainsi pu découvrir un nouveau mécanicisme d’inhibition de la dégradation de Met dans les cellules carcinomateuses. Où la protéine du cytosquelette Tensine 4 maintenait Met dans des complexes d’adhésion et ainsi favorisait sa signalisation pro-oncogénique. J’ai aussi comparé le mode de migration cellulaire associé à la signalisation induite par la liaison de Met avec son ligand HGF à l’activation de la signalisation oncogénique prolongée de Met. Les cellules adoptaient une migration de type métastatique dans le second cas. Un autre aspect de mes travaux de recherche passés et actuels concerne les interactions hôte-pathogène. Je m’intéresse plus particulièrement aux réponses des cellules aux infections virales. En effet, l’entrée de virus dans la cellule hôte est associée à l’émission de signaux de danger qui vont soit provoquer la neutralisation et l’élimination des agents viraux soit déclencher la mort de la cellule infectée lorsque celle-ci est submergée par la réplication virale. Cependant, cet effet létal peut représenter un bénéfice lorsque le virus cible préférentiellement les cellules tumorales. J’ai pu montrer un tel effet du Parvovirus H-1, un virus oncolytique, dans les cellules issues de sarcomes ou de tumeurs mammaires. À présent, j’étudie un autre virus entérique, le Norovirus. Celui-ci est responsable de la majorité des gastroentérites d’origine virale chez l’homme adulte. Mes investigations se concentrent plus spécifiquement sur les réponses immédiates post-infection du système immunitaire inné, telle que l’activation de la signalisation pro-inflammatoire ou l’induction de l’autophagie.